编辑推荐：
代谢物作为关键生物标志物，其水平量化困难。研究人员开展 “smol-seq（small - molecule sequencing）量化代谢物” 研究，利用结构转换适配体（SSAs）和 DNA 测序技术，证实该方法特异性高、可多重检测，为代谢组学研究带来新突破。
在生命科学和健康医学领域，代谢物（metabolites）就像隐藏在身体里的 “小秘密”，却有着大作用。它们是反映我们身体健康状况的关键生物标志物，一旦其调控水平出现差错，就可能引发各种疾病，像常见的糖尿病、苯丙酮尿症等。然而，想要精准地量化这些代谢物，可谓困难重重。代谢物在生物化学层面具有高度的多样性，无法像核酸那样，利用类似聚合酶链式反应（PCR）的技术进行简单扩增，这使得代谢组学（metabolomics）面临巨大挑战 —— 如何快速、高效地对从组织、血浆到单细胞等各种样本中不同类别的代谢物进行量化。
为了解开这个难题，来自加拿大多伦多大学唐纳利中心（The Donnelly Centre, University of Toronto）的研究人员开展了一项重要研究。他们成功开发出一种名为 smol - seq（small - molecule sequencing）的创新方法，相关研究成果发表在《Nature Biotechnology》上。这一研究成果意义非凡，它将复杂的代谢物量化难题转化为简单的 DNA 测序问题，为代谢组学研究开辟了新道路。
研究人员在此次研究中，主要运用了以下关键技术方法：一是结构转换适配体（SSAs）技术，适配体（aptamers）是能与特定靶标高亲和力结合的短寡核苷酸，SSAs 作为特殊的适配体，在与配体结合时会发生显著的构象变化，可用于检测靶标；二是 DNA 测序技术，通过对释放的 DNA 条形码进行测序，从而实现对代谢物水平的读取 。
下面来详细看看研究结果：
- bSSAs 对多种靶标的检测能力：研究人员通过改造现有 SSAs、适配体或获取商业 SSAs，测试条形码释放能否量化靶标水平。结果发现，在所有测试案例中，配体越多，传感器与靶标结合越多，释放的条形码 SRO 也越多，释放的条形码水平能有效反映靶标水平。
- bSSAs 的特异性：bSSAs 特异性极高。例如，ATP 的 bSSA 能识别 ATP，而对其他核苷三磷酸（NTPs）无反应；葡萄糖的 bSSA 可区分葡萄糖和半乳糖，甚至能区分葡萄糖的立体异构体；氨苄青霉素的 bSSA 能检测氨苄青霉素，却不会误检结构相似的羧苄青霉素。
- bSSAs 在复杂混合物中的检测能力：在真实环境下，bSSAs 需在复杂代谢物混合物中准确检测靶标。实验表明，检测抗疟疾药物哌喹（PQ）的 bSSA 能在细胞裂解液、LB 细菌生长培养基等复杂环境中特异性响应 PQ 水平；检测皮质醇的 bSSA 可准确量化酵母提取物中外源添加的皮质醇，不受酵母内源性麦角固醇干扰；检测 ATP 的 bSSA 能测量大肠杆菌亲本菌株和 cyoA 基因缺失突变株的内源性 ATP 水平，且结果与独立的荧光素酶 ATP 检测法一致 。
- bSSAs 的多重检测能力：为使 smol - seq 用于深度靶向代谢组学，需具备同时检测多个靶标的能力。研究人员将多个 SSAs 进行多重检测实验，每个 SSA 的 SRO 带有独特条形码，通过测序释放的条形码来测量传感器活性，结果表明 bSSAs 可实现多重检测。
- bSSA 检测范围的拓展：smol - seq 存在局限性，单个 bSSA 传感器线性范围有限。为此，研究人员开发出一种通用方法，通过微调 bSSA 茎区，从初始亲本传感器衍生出一系列具有相同靶标特异性但动态范围不同的传感器，有效拓展了靶标的检测范围。
综上所述，smol - seq 技术利用 SSAs 检测和量化代谢物，并以 DNA 序列形式读取其水平，成功将代谢组学难题简化为 DNA 测序问题。该技术输出的 DNA 条形码便于与其他基于序列的工作流程整合，如 RNA 测序，为多组学研究增添了新手段。同时，条形码可通过 PCR 扩增，为空间或单细胞代谢组学研究带来可能。未来，研究人员计划通过经典的指数富集配体系统进化技术（SELEX）和数据驱动的人工智能方法，构建庞大的传感器库，进一步发挥 DNA 测序在代谢物和药物量化方面的强大优势，为生命科学和健康医学研究提供更有力的支持。
