光氧化还原/铬协同催化实现C-H键官能团化的对映选择性自由基-极性交叉转化

研究人员通过光氧化还原/铬双催化体系，成功实现了1,3-二烯的(杂)芳基烷基化三组分不对称反应。该研究利用C-H键官能团化策略，以优异产率(最高88%)和立体选择性(最高>99% ee)构建含两个手性中心的同烯丙醇类化合物，解决了传统自由基反应对映选择性控制难题，为药物分子合成提供了新方法。

　　

在不对称合成领域，如何实现高立体选择性的自由基反应一直是化学家面临的重大挑战。传统自由基中间体由于高反应活性和不可预测的立体化学行为，使得控制多个手性中心的立体选择性变得异常困难。特别是涉及C-H键直接官能团化的多组分反应，既要解决自由基中间体的立体控制问题，又要实现多个组分的精确组装，这成为现代有机合成化学亟待突破的瓶颈问题。

上海科技大学黄焕明课题组在《Nature Communications》发表的研究工作中，创新性地将光氧化还原催化与手性铬催化相结合，成功开发了一种全新的三组分不对称转化策略。该研究以常见的(杂)芳烃为起始原料，通过可见光激发的光氧化还原过程实现C-H键活化，随后与1,3-二烯和醛类化合物发生自由基-极性交叉反应，高效构建了具有两个连续手性中心的同烯丙醇骨架。这一方法不仅解决了传统自由基反应立体选择性控制的难题，还实现了药物分子中常见杂环结构的直接转化，为复杂手性分子的模块化合成提供了新思路。

研究团队采用了多项关键技术：1）光氧化还原/铬双催化体系的构建，使用Mes₂Acr-tBu₂BF₄(PC1)作为光催化剂；2）手性双恶唑啉配体(S,R)-L1的设计与筛选；3）通过Zimmerman-Traxler过渡态控制立体选择性；4）克级规模反应验证方法实用性；5）多种机理实验（TEMPO捕获、UV-Vis、Stern-Volmer等）阐明反应机制。

反应设计与优化部分显示，经过系统条件筛选，最终确定在THF/DCE(3:7)混合溶剂中，使用10 mol% CrCl₂、12 mol% (S,R)-L1和10 mol% PC1的最优条件下，模型反应能以79%的分离收率、10:1的非对映选择性和98%的对映选择性获得目标产物。控制实验证实光催化剂、铬催化剂、手性配体和光照条件缺一不可。

底物适用范围研究展现了该方法的强大普适性。在醛类底物方面，无论是脂肪醛（5-18）还是芳香醛（19-38），包括含有环丙烷（11）、四氢吡喃（14）、氰基（24）、三氟甲基（26）等敏感官能团的底物都能很好兼容。特别值得关注的是，该方法能直接应用于多种药物衍生物（39-47），如源自奥沙普秦（39）、非诺贝特（40）、布洛芬（42）等临床药物的醛类底物，为药物结构修饰提供了新工具。

在(杂)芳烃和二烯底物方面，噻吩（48-55）、吡咯（58-60）、吡啶（56）等杂环以及多种取代1,3-二烯（61-67）都能顺利参与反应。尤其是2-取代1,3-二烯（65-67）的反应成功构建了全碳季碳手性中心，展示了该方法在构筑挑战性立体中心方面的独特优势。

合成应用与机理研究部分证实了该方法的实用价值。克级规模反应（图5a）保持优异收率（88%）和立体选择性（97% ee），产物经后续转化可得到多种有价值的手性砌块（68-73）。机理实验表明反应可能经历以下过程：1）光激发PC1氧化(杂)芳烃生成自由基阳离子；2）自由基与二烯加成形成烯丙基自由基中间体；3）手性铬催化剂捕获自由基生成烯丙基铬物种；4）通过Zimmerman-Traxler过渡态与醛发生极性加成，最终得到目标产物。

这项研究的重要意义在于：1）首次实现了光氧化还原/铬协同催化下的(杂)芳基烷基化三组分不对称反应，填补了该类型转化的研究空白；2）发展了基于C-H键活化的自由基-极性交叉新策略，为惰性化学键的官能团化提供了新思路；3）建立的模块化合成平台可快速构建结构多样的手性同烯丙醇，在药物发现和材料科学领域具有广阔应用前景。该工作不仅推动了不对称催化领域的发展，也为复杂分子合成提供了一种原子经济和步骤高效的新方法。