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在癌症研究中，SIRT7 作为 NAD+依赖的去乙酰化酶，其在肿瘤发生中的作用机制不明。研究人员围绕 SIRT7 开展研究，解析其与核小体结合结构。结果揭示了 SIRT7 对 H3K36 和 H3K18 去乙酰化的特异性机制，为开发相关调节剂提供依据。
在生命的微观世界里，细胞的基因表达调控就像一场精密的交响乐演奏，而染色质修饰酶则是其中关键的指挥家。SIRT7 作为一种 NAD
+依赖的去乙酰化酶，在这场演奏中扮演着重要角色，却又充满神秘色彩。在癌症的舞台上，SIRT7 常常出现异常调控的情况，它可以对组蛋白 H3 上的赖氨酸 36（H3K36）和赖氨酸 18（H3K18）进行去乙酰化修饰，进而影响基因表达，与肿瘤的发生、发展密切相关。然而，长期以来，科学家们对 SIRT7 如何精准地识别这些底物，以及它在癌症中发挥作用的具体机制知之甚少。这就如同在黑暗中摸索，难以找到攻克癌症的有效路径。为了揭开这些谜团，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们深入研究 SIRT7 与核小体的相互作用，期望能够为癌症治疗开辟新的道路。最终，他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为该领域带来了新的曙光。
研究人员为了深入探究 SIRT7 的作用机制，主要运用了冷冻电镜（cryo-EM）技术、基于机制的交联策略，以及酶学和细胞实验等方法。其中，冷冻电镜技术就像是为研究人员提供了一双微观世界的 “透视眼”，让他们能够直接观察到 SIRT7 与核小体结合时的结构；基于机制的交联策略则帮助稳定了 SIRT7 与底物结合的状态，便于进一步分析；酶学和细胞实验则从功能层面验证了 SIRT7 的作用特性。
研究结果
- 硫脲稳定 SIRT7 - 核小体复合物：为了稳定结合在核小体上且分别接触 H3K36 或 H3K18 的 SIRT7，研究人员利用硫脲修饰的组蛋白 H3。实验发现，硫脲修饰的核小体与 SIRT7 形成的复合物比未修饰的更稳定，且这种稳定作用依赖于 NAD+，这表明在硫脲位置形成了基于机制的加合物，且加合物形成与酶的相对特异性无关。
- SIRT7 结合 DNA 和酸性补丁靶向 H3K36：通过单颗粒冷冻电镜分析，研究人员得到了 SIRT7 与含 H3K36MTU 核小体复合物的结构。结果显示，SIRT7 的催化结构域结合在核小体 H3 尾巴出口处的一侧，其底物口袋可容纳 H3K36 侧链。同时，SIRT7 的 N 端结构域与核小体的酸性补丁和 DNA 相互作用，这种独特的结合模式解释了 SIRT7 为何能优先靶向核小体侧面的 H3K36ac 修饰。
- 靶向 H3K18 涉及 SIRT7 和 DNA 结构变化：研究人员在分析 SIRT7 与 H3K18DTU 修饰核小体的复合物时发现，SIRT7 与 H3K18 结合时比与 H3K36 结合时更具动态性。结合结构分析表明，SIRT7 靶向 H3K18 时，其催化结构域和核小体结合结构域的构象发生改变，核小体 DNA 也发生弯曲，这些变化导致 SIRT7 对 H3K18 的去乙酰化活性低于对 H3K36 的活性。
- 核小体结合结构域招募 SIRT7 到染色质：研究人员构建了两种 SIRT7 变体进行研究。实验结果表明，SIRT7 与核小体的结合依赖于其与组蛋白八聚体的多价结合，而非单一的精氨酸锚定机制。此外，完整的核小体结合结构域对于 SIRT7 在复杂环境中有效招募到染色质至关重要。
- SIRT7 位点选择性依赖于与 DNA 的特定接触：研究人员通过对 SIRT7 催化结构域中与 DNA 结合环的关键氨基酸进行突变研究，发现不同环的突变对 SIRT7 的底物选择性有不同影响。其中，K272、K275 和 K276 所在的环对 SIRT7 的底物特异性起着关键作用，该环与 DNA 的结合影响了 SIRT7 对不同底物的靶向
