乳酸受体HCAR1驱动免疫抑制PMN-MDSCs在结直肠癌中的募集

【字体: 时间:2025年02月05日 来源:Nature Immunology 27.8

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  Lu及其同事发现,结直肠肿瘤细胞中通过乳酸受体HCAR1的信号传导促进了免疫抑制性CCR2+ PMN-MDSCs的募集,利血平对HCAR1的抑制增强了CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

  

摘要

大多数结直肠癌患者无法从免疫治疗中获得持久的临床益处,这突显了替代性免疫抑制机制的存在。我们发现,激活乳酸受体HCAR1信号通路可诱导结直肠肿瘤细胞中趋化因子CCL2和CCL7的表达,从而促使免疫抑制性CCR2+多形核髓系来源的抑制细胞(PMN-MDSCs)浸润到肿瘤微环境中。在患有结直肠肿瘤的小鼠中敲除Hcar1显著减少了肿瘤浸润的CCR2+ PMN-MDSCs的数量,增强了CD8+ T细胞的活化,并最终减轻了肿瘤负荷。我们在患有结直肠癌及其他癌症患者的肿瘤样本中检测到了免疫抑制性CCR2+ PMN-MDSCs。美国食品药品监督管理局批准的药物利血平抑制了乳酸介导的HCAR1激活,阻断了CCR2+ PMN-MDSCs的招募,增强了CD8+ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应,并使对程序性细胞死亡蛋白1抗体治疗耐药的肿瘤在患有结直肠肿瘤的小鼠中对免疫治疗敏感。总的来说,我们描述了HCAR1驱动的CCR2+ PMN-MDSCs招募作为一种免疫抑制机制。

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