编辑推荐：
为探究脂肪组织中 BMAL1 的作用，日本大学研究人员以脂肪细胞特异性 Arntl 基因敲除（AAKO）小鼠为模型开展研究。结果发现 Arntl 缺失会导致脂肪细胞肥大、胰岛素敏感性增加等。该研究揭示了生物钟与肥胖的潜在机制，为相关疾病防治提供新方向。
在我们生活的这个世界里，生物钟就像一个神奇的 “隐形指挥官”，掌控着我们身体的各种生理活动。从日常的行为习惯，到体内的新陈代谢，都离不开它的调控。然而，当这个 “指挥官” 出现异常时，就可能引发一系列健康问题，肥胖就是其中之一。过去的研究已经发现，脂肪组织中 BMAL1（由 Arntl 基因编码）功能的缺失与肥胖之间存在着某种联系，但具体的机制却一直是个未解之谜。这就好比我们知道了一把锁和一把钥匙之间有关系，却不知道钥匙是如何打开锁的。为了揭开这个谜团，来自日本大学（Nihon University）的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《npj Biological Timing and Sleep》上，为我们理解肥胖的发生机制带来了新的曙光。
研究人员为了深入探究脂肪组织中 Arntl 基因的作用，采用了脂肪细胞特异性 Arntl 基因敲除（AAKO）小鼠模型。在实验过程中，他们运用了多种关键技术方法。首先是基因编辑技术，通过将携带 Cre 重组酶基因的小鼠与 Arntllox/lox小鼠杂交，成功获得 AAKO 小鼠，精准地实现了脂肪细胞中 Arntl 基因的敲除。其次，利用代谢研究技术，借助 Oxylet Pro 系统测定小鼠的食物消耗、氧气消耗、二氧化碳产生和呼吸商等代谢指标。还运用生化分析技术，使用商业检测试剂盒检测血液中各类物质的水平。通过这些技术手段，研究人员全面地对实验小鼠进行了研究。
研究结果如下：
- Arntl 基因缺失降低脂质动员：研究人员通过 PCR 基因分型确定了 Arntl 基因在 AAKO 小鼠脂肪组织中的缺失情况。对 AAKO 小鼠代谢活性的研究发现，其呼吸商（RQ）值在静止期高于 Arntlflox/flox小鼠，且血清非酯化脂肪酸（NEFA）水平更低，这表明 AAKO 小鼠在静止期对脂肪作为能量来源的利用率较低。同时，AAKO 小鼠的脂肪细胞更大，这一系列结果说明 Arntl 基因缺失会降低脂质动员。
- Arntl 基因缺失减少脂肪分解：进一步研究发现，AAKO 小鼠脂肪组织中激素敏感性脂肪酶（HSL）的磷酸化水平发生改变，其激活途径信号减弱，同时 cAMP - PKA 通路的活性也降低，这一系列变化导致了脂肪分解减少。
- Arntl 基因缺失增加胰岛素敏感性：胰岛素耐受性测试（ITT）显示，AAKO 小鼠在 ZT10 时胰岛素依赖的全身葡萄糖处理速率更快，且其脂肪组织中胰岛素依赖的葡萄糖摄取率更高，胰岛素信号转导活性增强，这些都表明 Arntl 基因缺失增加了胰岛素敏感性。
- Arntl 基因缺失增加 Fgf21 基因表达：基因表达分析表明，AAKO 小鼠脂肪组织中 Fgf21 和 β - klotho 的表达水平显著升高。通过实验证实，BMAL1 通过 REV - ERBα 间接调节 Fgf21 的表达，REV - ERBα 可与 Fgf21 启动子区域的 ROREs 结合，进而调控 Fgf21 的表达。
- Fgf21 基因缺失消除 AAKO 小鼠的代谢表型：研究人员构建了脂肪细胞特异性 Arntl 和 Fgf21 双敲除（AdKO）小鼠。实验结果显示，AdKO 小鼠不再具有 AAKO 小鼠的代谢表型，如 RQ 值增加、血清 NEFA 水平降低、脂肪细胞肥大和胰岛素敏感性增加等，这表明 AAKO 小鼠的代谢表型与脂肪组织中 FGF21 水平的升高密切相关。
研究结论和讨论部分指出，本研究明确了 Arntl 在脂肪组织中的重要作用。AAKO 小鼠中 Arntl 基因的缺失导致脂肪细胞肥大和血清 NEFA 水平降低，主要原因是胰岛素敏感性增加，进而抑制了脂肪分解。同时，研究还发现 FGF21 在这一过程中发挥了关键作用，它由 BMAL1 通过 REV - ERBα 间接调控，从而影响胰岛素敏感性和脂肪代谢。此外，研究人员还发现，不同组织中 Arntl 基因缺失对胰岛素敏感性的影响存在差异，这可能与 β - klotho 的组织特异性表达有关。这些研究结果揭示了生物钟调节脂肪代谢和胰岛素信号的新机制，为理解肥胖和相关疾病的发生发展提供了重要线索，也为未来开发针对肥胖及代谢性疾病的治疗策略提供了潜在的靶点和理论依据。
