综述：巨噬细胞：女性生殖与疾病中的双刃剑

这篇综述聚焦巨噬细胞在女性生殖及相关疾病中的作用。巨噬细胞在生殖周期、胚胎着床、孕期发挥重要作用，其功能异常与多囊卵巢综合征（PCOS）、反复植入失败（RIF）等多种疾病相关，还探讨了针对巨噬细胞的治疗策略，为相关研究提供重要参考。

　　

巨噬细胞概述

巨噬细胞（Macrophages）是先天免疫系统中的一类白细胞，如同勤劳的 “清道夫”，通过变形运动巡逻，吞噬消化潜在病原体、细胞碎片和异物。它在生物进化中意义重大，几乎存在于所有组织，从发育早期就开始 “站岗”，且在受伤或患病时迅速响应，参与组织修复。巨噬细胞功能多样，不仅是先天免疫的 “先锋”，还是适应性免疫的 “助力军”，能作为抗原呈递细胞促进 T 细胞的特异性防御机制，在组织稳态、发育进程中也发挥着关键作用。

组织驻留巨噬细胞

1882 年，俄罗斯动物学家埃利?梅奇尼科夫（Elie Metchnikoff）发现了巨噬细胞，他观察到有趣的细胞围绕并吞噬了插入透明海星幼虫的玫瑰刺，因其在宿主防御和细胞吞噬中的关键作用，梅奇尼科夫于 1908 年获诺贝尔生理学或医学奖。如今，巨噬细胞被视为炎症和修复的主要调节者。组织驻留巨噬细胞来源多样，可源于胚胎早期的卵黄囊、造血干细胞（HSCs）或骨髓（BM），不同组织的巨噬细胞亚型因发育起源不同，功能也各有差异 。在中枢神经系统，小胶质细胞来自胚胎卵黄囊，不依赖血液单核细胞补充；而其他组织的巨噬细胞可通过局部增殖或单核细胞浸润来补充 。不过，子宫内膜巨噬细胞的组成在生殖周期中虽有变化，但具体情况仍不明确。

极化巨噬细胞的表型和功能

巨噬细胞的表型和功能受局部环境影响，根据关键表面标志物表达和细胞因子产生，可分为促炎（M1）和抗炎 / 促修复（M2）表型。虽然 M1/M2 二分法过于简化，但为理解巨噬细胞复杂的可塑性，本文仍采用这一分类。
当受到干扰素 -γ（IFN-γ）、粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和脂多糖（LPS）等刺激时，巨噬细胞极化为 M1 表型，即经典活化巨噬细胞。M1 巨噬细胞在急性感染或肿瘤防御中发挥重要作用，能产生肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-1、IL-6 等促炎因子，通过 Toll 样受体（TLRs）识别危险信号，激活相关通路促进炎症反应。
被 IL-4 或 IL-13 激活时，巨噬细胞极化为 M2 表型。M2 巨噬细胞有助于炎症消退和组织修复，能表达可溶性 IL-1 受体（sIL-1R）、IL-1R 拮抗剂等抗炎物质，还产生转化生长因子 β（TGF-β）等促纤维化因子，促进组织重塑和伤口愈合，诱导血管生成和淋巴管生成 。M2 巨噬细胞还可进一步分为 M2a、M2b、M2c 和 M2d 亚型，各亚型功能和激活刺激不同 。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与 M2 巨噬细胞功能相似，在肿瘤发展中，其表型会发生变化，既促进肿瘤生长，又有一定的促炎作用，展现出复杂的特性。

巨噬细胞极化的代谢调节

巨噬细胞的极化会引发代谢程序的改变。M1 巨噬细胞主要依赖糖酵解和戊糖磷酸途径（PPP）满足能量需求，此时三羧酸循环（TCA）中断，氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）下调 。糖酵解对 M1 巨噬细胞至关重要，抑制糖酵解会影响其吞噬、活性氧（ROS）产生和促炎细胞因子分泌等功能 。TCA 循环中断导致柠檬酸、琥珀酸等代谢物积累，这些代谢物在调节巨噬细胞极性中发挥重要作用 。
相反，M2 巨噬细胞主要依靠 TCA 循环和 OXPHOS 进行葡萄糖代谢和能量生成，这为组织修复提供了充足能量 。谷氨酰胺代谢、精氨酸代谢等在 M2 巨噬细胞极化中也起着关键作用 。

巨噬细胞在女性生殖中的作用

1. 生殖周期中的巨噬细胞：人类子宫内膜在月经周期中经历增殖、分化（蜕膜化）、组织分解（月经）和修复等过程。巨噬细胞在其中数量和分布不断变化，在增殖期和分泌期占比不同，月经期间数量显著增加 。巨噬细胞的定位和迁移受激素变化调控，与其他免疫细胞相互作用，维持子宫内膜健康。例如，在分泌晚期和月经早期，子宫自然杀伤（NK）细胞释放 IFN-γ 促进巨噬细胞向 M1 样激活，调节局部炎症和组织修复 。
2. 胚胎植入中的巨噬细胞：胚胎植入和分娩是促炎过程，而胎儿发育后期则以抗炎环境为主。巨噬细胞在胚胎植入中至关重要，与树突状细胞共同调节免疫反应、血管生成和组织重塑 。促炎细胞因子如集落刺激因子 - 1（CSF-1）、IL-6 等对胚胎植入和蜕膜化不可或缺，巨噬细胞还可促进子宫内膜上皮细胞表面蛋白糖基化，利于胚胎附着 。
3. 孕期的巨噬细胞：成功妊娠需要独特的免疫状态，巨噬细胞在母胎界面（MFI）大量存在，与 NK 细胞密切合作维持免疫稳态 。在蜕膜化过程中，巨噬细胞表型发生变化，在不同孕期阶段发挥不同作用 。然而，蜕膜巨噬细胞功能异常可能导致不良妊娠结局，如早产、自然流产等 。

巨噬细胞与女性生殖疾病

1. 多囊卵巢综合征（PCOS）：PCOS 是常见的内分泌代谢疾病，以卵巢囊肿、慢性无排卵、高雄激素血症和不孕为特征，常伴有脂质和葡萄糖代谢异常 。患者外周血和卵巢中 M1 巨噬细胞增多，M1:M2 比值升高，炎症因子水平上升；子宫内膜中 CD163⁺ M2 巨噬细胞数量增加，但 TNF 水平也升高，可能影响子宫内膜功能，导致生育问题，不过具体机制仍待探索 。
2. 反复植入失败（RIF）/ 复发性自然流产（RSA）：RIF 指优质胚胎多次体外受精后仍无法植入，患者蜕膜巨噬细胞中 miR-153-3p 表达增加，抑制滋养层细胞增殖和迁移 。RSA 患者蜕膜巨噬细胞向 M1 极化，miR-103 等微小 RNA（miRNA）表达异常，导致免疫微环境失衡，影响胚胎着床和妊娠维持，具体机制尚未明确 。
3. 阿什曼综合征（AS）：AS 表现为宫腔粘连伴纤维化，导致月经量少、不孕和反复流产 。患者子宫内膜中 CSF-1 水平降低，M2 巨噬细胞数量减少 。间充质干细胞（MSCs）及其衍生的细胞外囊泡等可调节巨噬细胞功能，促进子宫内膜再生，为治疗 AS 提供了新方向 。
4. 子宫内膜异位症：子宫内膜异位症是雌激素依赖的炎症性疾病，巨噬细胞在其发病中起重要作用 。患者体内巨噬细胞数量增加，清除能力下降，且极化失衡，M1 巨噬细胞在在位内膜增多，促进炎症；M2 巨噬细胞在异位病灶增多，促进病变进展 。此外，巨噬细胞还可能参与子宫内膜异位症相关疼痛的发生 。
5. 早产（PTB）：PTB 是新生儿发病和死亡的主要原因，感染和炎症是重要风险因素 。患者蜕膜中 M1 巨噬细胞数量增加，Notch 通路激活促进 M2 向 M1 转化，引发炎症反应，导致早产 。调节巨噬细胞极化，如激活 PPARγ 或输注 M2 极化巨噬细胞，可预防早产 。

巨噬细胞治疗炎症性疾病和癌症

巨噬细胞治疗是新兴研究领域，在再生医学和免疫治疗中展现出潜力 。在炎症性疾病方面，维生素 D、roburic acid 等可调节巨噬细胞极化，改善疾病症状 。间充质干细胞衍生的细胞外囊泡（MSC-EVs）能促进 M2 巨噬细胞极化，减轻炎症反应 。不过，巨噬细胞治疗在临床转化中面临挑战，如人体组织中巨噬细胞激活状态复杂，难以预测治疗效果，且存在靶向递送和维持功能表型等问题 。
在癌症免疫治疗中，嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-MФs）可攻击造血和实体肿瘤，目前相关临床试验正在进行或计划中，但仍需进一步研究确定治疗窗口和方案 。

基于药物递送系统（DDS）的巨噬细胞靶向治疗

随着纳米技术发展，DDS 可将治疗药物精准递送至疾病部位，减少副作用 。脂质体、胶束、聚合物纳米颗粒（NPs）等可用于靶向巨噬细胞，调节其极化 。例如，磷脂酰丝氨酸脂质体可诱导巨噬细胞 M1 向 M2 极化，叶酸修饰的脂质体可缓解类风湿关节炎（RA）症状 。不过，DDS 在生殖疾病治疗中的应用仍处于早期阶段，需要更多研究验证其有效性和安全性 。

结论

成功的生殖依赖于炎症反应的精细调节，巨噬细胞在其中扮演着重要角色 。其表型和功能受子宫内膜微环境影响，异常的巨噬细胞可能导致女性生殖障碍 。尽管针对巨噬细胞的治疗策略面临挑战，但通过调节巨噬细胞极化、利用 DDS 等手段，在临床前模型中已取得一定成果，有望为生殖疾病及其他疾病的治疗带来新突破 。未来，深入研究巨噬细胞与其他免疫细胞的相互作用，将为开发新型治疗方法提供更多思路 。