深部脑刺激靶向外侧下丘脑促进脊髓损伤后运动功能重建的跨物种研究

为解决脊髓不完全损伤(SCI)后运动功能恢复机制不明的难题，研究人员通过构建时空转录图谱结合光遗传学技术，发现外侧下丘脑(LH)Vglu2神经元在自发恢复中的关键作用，并证实深部脑刺激(DBSLH)可跨物种改善啮齿类及人类患者的行走功能，为神经康复提供新靶点。

　　

脊髓损伤(SCI)导致的运动功能障碍一直是神经康复领域的重大挑战。当损伤为不完全性时，患者虽能通过神经可塑性部分恢复行走能力，但具体哪些脑区主导这一过程尚不明确。更关键的是，如何靶向这些区域以增强康复效果，成为临床转化的瓶颈问题。

Nature Medicine最新研究通过多学科交叉手段揭示了这一谜题。研究人员首先建立小鼠半横断SCI模型，观察到其8周内自发恢复行走的现象。利用免疫标记3D成像技术(immunolabeling-enabled 3D imaging)和高分辨率透明化光片显微镜(CLARITY-optimized light-sheet microscope)，构建了首个脊髓投射神经元的全脑时空活性图谱。意外发现外侧下丘脑(LH)中表达兴奋性神经递质的Vglu2神经元(LH^Vglu2)在恢复过程中异常活跃。通过精确的光遗传学调控证实：激活这些神经元可改善步态缺陷，而抑制则导致运动障碍。

考虑到人类应用限制，团队创新性地将深部脑刺激(DBS)靶向LH区域。在大鼠挫伤型SCI模型(更接近人类临床情况)中，DBS^LH产生了与光遗传学相当的康复效果，且疗效具有持续性。更令人振奋的是，初步人体试验显示，慢性不完全性SCI患者在接受DBS^LH治疗后，步行能力显著提升。

关键技术包括：(1) 建立半横断/挫伤型啮齿类SCI模型；(2) 全脑尺度转录活性图谱构建；(3) 光遗传学调控LH^Vglu2神经元；(4) 跨物种DBS参数优化；(5) 人类患者康复评估量表分析。

【关键发现】

1. 神经重组机制：发现LH^Vglu2神经元通过增强脊髓投射神经元的代偿性重组促进功能恢复

2. 跨物种验证：DBS^LH在啮齿类模型中可复制光遗传学效果，且不依赖持续刺激

3. 临床转化潜力：人类患者试验显示DBS^LH可突破慢性期康复瓶颈

这项研究首次阐明LH在SCI后运动功能代偿中的核心地位，开创了非侵入性神经调控新范式。其重要意义在于：(1) 为"脑-脊髓"双向康复理论提供直接证据；(2) 开发出适用于临床的DBS靶点；(3) 证明神经可塑性干预存在跨物种保守机制。该成果为突破传统康复治疗的时间窗限制带来希望，也为其他中枢神经损伤疾病提供了研究模板。