致命型心力衰竭的新治疗靶点

研究人员发现，ALPK2，一种心脏特异性酶，可能通过激活TPM1来预防HFpEF。

　　

研究人员发现，一种心脏特异性酶ALPK2可能通过激活心肌纤维中的TPM1来预防HFpEF。

名古屋大学医学研究生院心脏病学系的研究人员Tatsuya Yoshida、Mikito Takefuji和Toyoaki Murohara发现了α激酶2 (ALPK2)，这是一种在心脏中特异性表达的酶。他们的研究表明，ALPK2通过激活心肌纤维中的TPM1基因，在预防心脏僵硬方面起着至关重要的作用。这一发现将ALPK2定位为治疗心力衰竭，特别是保留射血分数（HFpEF）心力衰竭的有希望的治疗靶点。

心力衰竭是一个日益严重的全球健康问题，由于治疗选择有限和死亡率高，HFpEF成为一种特别具有挑战性的疾病。当心脏在充盈阶段难以适当放松时，就会发生HFpEF，导致血液流量不足，无法满足身体的需求。鉴于迫切需要有效的治疗方法，ALPK2可能代表着解决这一危及生命的疾病的重大突破。

蛋白质磷酸化的过程是调节身体各种功能的核心，包括心脏泵血的能力。这个过程是由一种叫做蛋白激酶的酶控制的，它在目标蛋白质上的特定氨基酸上添加一个磷酸基团。这种修饰改变了蛋白质的结构，导致其活性和与其他分子的相互作用发生变化。这种酶活性的破坏在心脏僵硬中起着关键作用。

研究ALPK2在心脏功能中的作用

该小组研究了518种蛋白激酶的基因表达，揭示了ALPK2是一种感兴趣的心脏特异性激酶。为了了解它的作用，他们将没有产生这种酶的基因的小鼠与那些具有异常高水平的基因的小鼠进行了比较，这些基因导致ALPK2的丰富。

低水平的小鼠在与衰老相关的心脏放松和充血能力方面表现出越来越弱的弱点。另一方面，ALPK2过表达的小鼠增加了氨基酸原肌球蛋白1 （TPM1）的磷酸化，TPM1是心脏收缩的主要调节因子。由于HFpEF患者TPM1减少，TPM1磷酸化的增加可能对该疾病具有保护作用。

ALPK2过表达抑制舒张功能障碍的进展。此外，它还改善了肺重量，这通常被用作心力衰竭的指标，”Yoshida总结道。“由于药物治疗选择有限，HFpEF日益受到全球关注。目前治疗HFpEF的药物只有两种：SGLT2抑制剂和ARNI。ALPK2/TPM1调控轴可能为HFpEF提供一个独特的治疗靶点，允许未来开发针对ALPK2的新治疗方案。”

参考文献：“ALPK2 prevents cardiac diastolic dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction” by Tatsuya Yoshida, Satoya Yoshida, Kohei Inukai, Katsuhiro Kato, Yoshimitsu Yura, Tomoki Hattori, Kentaro Taki, Atsushi Enomoto, Koji Ohashi, Takahiro Okumura, Noriyuki Ouchi, Haruya Kawase, Nina Wettschureck, Stefan Offermanns, Toyoaki Murohara and Mikito Takefuji, 18 November 2024, The FASEB Journal.