全球变暖加剧无脊椎动物叮咬相关侵袭性真菌感染的机制与流行病学意义

这篇前瞻性综述系统阐述了全球变暖（global warming）如何通过改变无脊椎动物（如昆虫、蜘蛛）的分布范围、行为模式及其携带的真菌微生物组（microbiome），增加经皮肤叮咬直接接种的侵袭性真菌感染（IBA-cIFIs）风险。作者提出温度升高可诱导真菌（如毛霉目Mucorales）的钙调磷酸酶（calcineurin）依赖性超毒力表型，并破坏哺乳动物的温度屏障防御机制。研究强调需建立"One Health"监测体系以应对气候相关新型真菌病威胁。

　　

ABSTRACT
侵袭性霉菌相关皮肤疾病是创伤后罕见的灾难性并发症。无脊椎动物叮咬作为真菌皮下接种的机制尚未被充分认识，其携带的人类致病性真菌可通过叮咬破坏皮肤屏障，导致严重的皮肤软组织真菌病。本文综述了无脊椎动物叮咬相关侵袭性真菌感染（IBA-cIFIs）的现有数据，并探讨全球变暖对其流行病学的潜在影响。气候变化将改变无脊椎动物分布范围，并使其共生微生物适应更高温度。真菌对高温的适应性可能突破哺乳动物保护屏障，导致更多样化的IBA-cIFIs。

OPINION/HYPOTHESIS
气候变化（包括全球变暖及相关自然灾害）已被确认为多种传染病的诱发因素。这些影响具有多因素性和动态性，包括已知病原体分布范围的变化以及通过热适应产生新病原体的可能性。此外，气候变化会通过热应激影响宿主生理功能，导致人和动物免疫功能受损。同时，气候变化还改变了许多传染病媒介的密度和行为，可能增加各种人畜共患病和虫媒感染的发生率。

与水传播细菌感染和昆虫相关病毒感染相比，真菌疾病获得的关注相对较少。因此，全球变暖对真菌感染类型、严重程度和流行率的影响尚未被充分认识，现有研究主要集中于肺源性系统性真菌病和新兴耐热真菌（如耐多药酵母菌耳念珠菌Candida auris和Rhodosporidiobulous fluvialis）。

浅表和半侵袭性（如皮肤癣菌病、着色芽生菌病、足菌肿和孢子丝菌病）皮肤软组织感染与全球变暖存在间接关联。相比之下，坏死性软组织霉菌感染在 tsunami、tornado 和 earthquake 等自然灾害背景下有零星报道。摩托车事故或战争相关爆炸伤等创伤性损伤也可引发此类感染。这些情况的共同点是损伤使真菌能够绕过皮肤防御系统，并接种大量真菌负荷。

昆虫和蜘蛛等无脊椎动物在其微生物组中可能携带具有人类致病潜力的真菌。无脊椎动物叮咬可刺破皮肤，为病原体直接接种到皮下组织提供通道。作者提出假说认为，环境温度持续升高可能通过复杂的机制增加此类感染的发生频率和严重程度，包括节肢动物媒介密度和行为改变、真菌耐热性增强和毒力增加，以及与污染和城市化相关的生态系统变化。这是独特的风险因素，因为大多数侵袭性真菌病通过吸入、肠道黏膜穿透或重大创伤发展，而无脊椎动物叮咬提供了真菌经皮肤直接接种的特殊情况。

通过文献总结发现，55%的IBA-cIFIs病例发生在免疫功能正常患者中。在可获得信息的病例中，11/12涉及能释放毒素的昆虫叮咬（蜘蛛8例、蝎子2例、蜜蜂1例）。主要病原体为霉菌（毛霉目8例、曲霉4例、镰刀菌、紫僵菌和外瓶霉各1例），占68%；2例为混合真菌感染。值得注意的是，8例毛霉目感染中有4例由罕见菌种引起（ Elegans apophysomyces 和 Saksenae vasiformis 各2例）。此外，这些伤口常合并多种细菌感染。68%的病例出现坏死性特征（包括筋膜炎），常被误诊为顽固性细菌性蜂窝织炎，导致真菌病因诊断延迟和不良预后。

全球变暖加剧污染和城市化，使人类（特别是贫困和弱势群体）面临各种感染风险，包括广谱真菌感染。全球变暖还可能导致多种陆生有毒物种和昆虫的迁徙、地理重新分布和蛰刺季节延长。伴随气候变化的污染和城市化增加了有机废物，这天然吸引昆虫。由于昆虫是变温动物，较高的环境温度会提高其代谢率，进而增加对食物的需求，导致叮咬频率上升。因此，全球变暖导致的环境温度升高可预期会增加昆虫攻击性和叮咬人类的可能性。

通过复杂相互作用，单个无脊椎动物-病原体关系可能以不可预期的方式改变。特别是真菌对昆虫耐热性的影响复杂多变。研究表明，真菌病原体球孢白僵菌Beauveria bassiana会缩小植食性昆虫及其捕食性甲虫的耐热范围，并抑制其穿越极端温度的大胆行为。虽然未深入研究，但根据环境互连性，无脊椎动物携带真菌，这种相互作用塑造了它们的抗真菌免疫力。例如，海洋无脊椎动物微生物组包含许多真菌物种，包括一些已知对人类致病的曲霉和青霉。在陆生叮咬无脊椎动物中研究较少，但已知蚊子携带多种真菌物种。

IBA-cIFIs可能通过以下机制发生：高温触发局部免疫反应不佳，降低完整皮肤屏障功能；加剧既有皮肤疾病（如特应性皮炎）的频率和严重程度。IBA-IFI的建立是通过直接接种预先定植于完整或病变皮肤的真菌。这种直接接种可因无脊椎动物产生的毒素导致的组织坏死而增强。

与细菌、病毒和后生动物寄生虫类似，可以假设高温对真菌毒力的影响不仅限于其对人类局部和全身免疫、无脊椎动物行为以及皮肤和媒介真菌组的变化。实验研究表明，生长温度升高会影响真菌生物学，如重要人类酵母病原体新型隐球菌Cryptococcus deneoformans的体内适应和微进化，以及罕见机会性耐多药酵母Rhodotorula fluvialis。毛霉目（IBA-cIFIs最常见病原体）尚无类似研究。

使用毛霉菌病的果蝇模型发现，毛霉目在高温生长时毒力增强。这种毒力变化不具有菌株或毛霉目种属依赖性。该表型与应激反应相关，因为与钙调磷酸酶抑制剂共同孵育可消除高温相关的毒力增强。钙调磷酸酶依赖性效应在其他应激条件下（如模拟龙卷风力的机械应激）也已被证实。鉴于最近显示粘毒素（mucorin）产生在毛霉目和白色念珠菌（candidalycin）发病机制中起重要作用，一个有趣的问题是哺乳动物感染期间的热应激是否会增加外毒素产生。

IBA-cIFI现象提出众多问题。具体而言，温度升高以动态方式影响昆虫生态位和真菌生物学，取决于许多环境参数（如土壤微生物组和真菌组、温度波动、光/暗周期和其他地理气候因素），以及与植物、两栖动物和鸟类生理变化及其生态位的下游相互依赖关系。该假说的核心是昆虫为变温动物，其体温反映环境温度，因此所有相关微生物都经历环境温度变化。目前，大多数真菌物种无法在哺乳动物温度下生存，这种温度防御屏障与脊椎动物中存在的多方面抗真菌免疫相结合，可能是免疫完整宿主中侵袭性真菌病稀少的原因。随着全球变暖，无脊椎动物相关微生物必须适应更高温度或死亡。那些适应的微生物可能获得在哺乳动物温度下生长的能力，突破其温度屏障，并可能获得人类毒力和侵袭性感染能力，即使在"无害"叮咬后。从概念上讲，脊椎动物适应的已知或新兴真菌尽管存在高效先天免疫机制，仍能在哺乳动物宿主体内存活。这类真菌可能具有克服哺乳动物先天免疫和温度排斥的能力。因此，更高的温度耐受性和在无脊椎动物免疫下持续存在的能力相结合，可能使这类生物对人类和相关牲畜特别危险。

总之，全球变暖除了许多其他有害影响外，可能创造"完美风暴"条件，释放新的或更频繁、更严重的皮肤真菌病，甚至在免疫正常宿主中，对医疗基础设施造成巨大压力。此外，这种影响可能以全球方式影响所有恒温动物（如两栖动物、鸟类和哺乳动物），对其健康产生直接和间接影响，包括对食品工业的潜在灾难性影响。热生态学领域的研究和建立共同进化框架进行预测比以往任何时候都更重要和紧迫。除了昆虫行为，未来研究还应考察高温对无脊椎动物繁殖、生命周期和病原体传播的影响。重要的是，全球变暖和气候变化对人类宿主和各种病原体（包括真菌）生物学影响的研究应结合具体情况，同时考虑生物多样性丧失、污染和城市化对不同水生和陆地系统的影响。同样，气候引起的无脊椎动物种群变化的驱动因素复杂且动态，可能对各类无脊椎动物的种群、觅食动态、营养可用性、热和生殖生理以及生态网络产生直接和间接的相反影响。

采用"One Heath"视角和多学科方法，结合区域和全球层面的仔细监测（如温带与热带环境中IBA-IFIs发生率监测），研究昆虫、真菌和哺乳动物宿主的基因型和表型可塑性及温度限制及其相互作用，将阐明复杂、直接和间接环境相互作用的网络，并为我们提供对未来可能出现问题的预期知识。