探秘多发性骨髓瘤维奈托克耐药机制：解锁联合治疗新策略

为解决多发性骨髓瘤（MM）对维奈托克（VTX）耐药的问题，研究人员开展了维奈托克耐药机制及干预策略的研究。结果发现耐药与 BCL - 2 家族蛋白失调等有关，联合 VTX 与 MCL - 1、BCL - XL 或 PI3K/RTK 抑制剂有望克服耐药，为 MM 治疗提供新思路。

　　在癌症的世界里，多发性骨髓瘤（MM）犹如一颗难以攻克的 “顽石”，一直折磨着无数患者。维奈托克（VTX）作为一种 BH3 模拟物，能与抗凋亡蛋白结合诱导癌细胞凋亡，为 MM 患者带来了新希望。然而，就像游戏里的 “大 BOSS” 会不断升级技能一样，MM 细胞对 VTX 产生了耐药性，这让 VTX 的抗癌效果大打折扣。因此，深入探究 MM 对 VTX 的耐药机制，开发克服耐药的新策略迫在眉睫。

为了解开这一难题，美国梅奥诊所（Mayo Clinic）的研究人员展开了一场意义重大的科研之旅。他们通过对已建立的 VTX 耐药的同基因人骨髓瘤细胞系（HMCL）和 MM 患者治疗前后的原发性样本进行多组学分析，得出了一系列重要结论。这些结论为战胜 MM 耐药提供了新的方向，相关研究成果发表在《Blood Cancer Journal》上。

研究人员在本次研究中运用了多种关键技术方法。在样本方面，使用了人骨髓瘤细胞系（HMCLs）和从梅奥诊所收集的原发性人 MM 细胞。实验技术上，采用 mRNA 测序（mRNA - seq）分析基因表达差异，进行全外显子测序（WES）检测基因突变，通过定量蛋白质组学分析蛋白表达变化，还利用细胞活力测定、免疫印迹、免疫共沉淀等实验探究蛋白功能及相互作用。

研究结果如下：

• MM 细胞耐药后的变化：建立了 4 种对 VTX 耐药的 HMCLs，对其及患者样本进行转录组学分析发现，耐药 MM 细胞的 BCL₂家族成员表达发生变化，如 BCL₂L₁（BCL - XL）上调，BCL₂L₁₁（BIM）等下调，但未检测到 BCL₂突变。蛋白质组学分析也显示，耐药细胞系中 MCL - 1 和 BCL - XL 上调，BCL₂和 BIM 下调，且转录组与蛋白质组数据的相关性因蛋白而异。
• 克服耐药的策略：BIM 表达缺失与 VTX 耐药有关，将外源性 BIM 引入耐药细胞可恢复其对 VTX 的敏感性，并增强对 MCL - 1 抑制剂的反应。联合 VTX 与 MCL - 1 抑制剂 S68345、BCL - XL 抑制剂 A1155463，或同时使用这两种抑制剂，能在耐药细胞系和原发性 MM 细胞中产生协同抗骨髓瘤活性。
• MCL - 1 的调控机制：MCL - 1 蛋白上调与转录表达不相关，可能与翻译后修饰有关。研究发现，抑制 p300/CBP、USP9X 等对 MCL - 1 稳定性和 VTX 敏感性影响不大，抑制 PP2A 虽能缩短 MCL - 1 半衰期，但与 VTX 的协同活性也仅为中等。
• 其他通路对 VTX 敏感性的影响：抑制 PI3K/AKT 通路中的 AKT，或 RTK 通路中 FGF、EGF、IGF 的受体，可通过调节 BCL - 2 家族蛋白表达增强 VTX 敏感性。抑制 Aurora 激酶 A（AURKA）和线粒体呼吸链复合物 I（ETC1），也能提高部分耐药 HMCLs 对 VTX 的敏感性。

研究结论和讨论部分指出，本研究全面揭示了 MM 对 VTX 耐药的分子机制，明确了 BCL - 2 家族蛋白、PI3K 和 RTK 等在耐药中的关键作用。这为治疗 MM 提供了新的潜在方向，如联合 VTX 与 MCL - 1、BCL - XL 或 PI3K/RTK 抑制剂。同时，研究也发现了现有治疗方案的局限性，强调了深入评估患者耐药特征、制定个性化治疗策略的重要性。未来，进一步研究蛋白复合物变化和 BH3 - only 蛋白的作用，有望开发出更有效的治疗方法，为 MM 患者带来更多希望。