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为深入了解人类下丘脑的细胞组成和神经回路，研究人员整合单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）和空间转录组数据，绘制出人类下丘脑的综合时空细胞转录图谱 “HYPOMAP”。发现多种与 BMI 相关的神经元集群，为治疗代谢等疾病提供新靶点11213。
在人体这座神秘的 “城堡” 中，下丘脑堪称掌管诸多生命活动的 “神秘管家”，它负责维持体温、调控睡眠、平衡能量等重要工作，还掌控着人类的繁衍和日常节律。然而长久以来，我们对这位 “管家” 的了解，大多是通过小鼠研究间接获得的，就像隔着一层 “迷雾”，难以看清其真实面貌。随着现代医学对肥胖、糖尿病等代谢疾病治疗需求的不断增加，直接研究人类下丘脑的呼声越来越高，因为目前针对这些疾病的治疗药物虽以下丘脑为靶点，但作用机制的研究却主要源于小鼠实验，在人体中的效果和安全性仍存在诸多未知
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为了穿透这层 “迷雾”，来自英国剑桥大学、德国马克斯?普朗克代谢研究所等多个机构的研究人员开启了一项极具意义的探索之旅。他们的研究成果发表在《Nature》上，为我们带来了关于人类下丘脑的全新认知4。
研究人员运用了多种前沿技术来揭开下丘脑的神秘面纱。首先是单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）技术，它就像是一个微观 “解码器”，能够深入到单个细胞的 “信息宝库” 中，解读细胞的基因表达信息；其次是空间转录组学技术，这一技术可以看作是细胞的 “定位导航仪”，能确定基因在组织中的表达位置。研究人员通过收集 8 位正常体重捐赠者的半下丘脑样本进行 snRNA-seq，并从公开全脑数据集中提取 3 位捐赠者下丘脑区域的表达矩阵，整合生成了包含 433,369 个细胞核的 “人类下丘脑参考数据库”——HYPOMAP515。
在细胞聚类分析方面，研究人员发现 HYPOMAP 涵盖了神经元、少突胶质细胞、星形胶质 - 室管膜细胞等多种细胞类型，并通过多层次聚类算法将其细分为 452 个簇。这一发现就像是绘制了一幅高精度的 “细胞地图”，为后续研究细胞功能和相互作用提供了清晰的 “路线图”6。
空间转录组学的研究结果也十分亮眼。研究人员对 9 个下丘脑切片进行分析，发现不同细胞类型在空间上呈现出独特的分布模式。结合 snRNA-seq 数据，研究人员确定了多个下丘脑区域的神经元和非神经元细胞的空间定位，这使得我们对下丘脑的结构有了更直观的认识，仿佛为下丘脑构建了一个三维的 “细胞模型”78。
在比较人类和小鼠神经元时，研究人员发现尽管大部分神经元细胞类型具有保守性，但仍存在关键差异。在参与食欲调节的瘦素 - 黑色素皮质素通路中，POMC 神经元的转录组特征在物种间存在差异，部分 G 蛋白偶联受体（GPCRs）的表达也不一致。这些差异为理解物种间代谢调控的差异提供了关键线索，也为开发更具针对性的治疗方法指明了方向910。
研究人员还聚焦于与肥胖相关的基因，通过整合 HYPOMAP 和 BMI 全基因组关联研究（GWAS）数据，发现 291 种下丘脑细胞类型与 BMI 相关，确定了 426 个 “效应” 基因，其中 6 个基因的罕见有害变异与 BMI 变化显著相关，包括新发现的 CORO1A 基因。这一成果为肥胖的遗传学研究开辟了新道路，有望助力开发出更精准的肥胖治疗方案1113。
在研究结论和讨论部分，这项研究成果的重要意义进一步凸显。HYPOMAP 为人类下丘脑研究提供了一个全面、详细的参考图谱，它就像一把 “万能钥匙”，为我们解锁了许多潜在的研究方向。通过分析 HYPOMAP，研究人员发现了下丘脑在细胞组成、基因表达和空间结构上的诸多特征，这些发现不仅有助于我们理解下丘脑的正常生理功能，还为研究与下丘脑相关的疾病提供了关键线索。
不过，研究也存在一些局限性。例如，转录组数据只能反映基因的表达情况，无法揭示基因的调控机制；样本数量有限，且性别分布不均衡，可能影响研究结果的普遍性；研究对象均为正常体重个体，对于肥胖等疾病状态下的下丘脑研究还需要进一步探索914。
尽管如此，HYPOMAP 仍然是一个极具价值的研究平台。随着技术的不断进步，研究人员可以将更多的单细胞空间数据整合到 HYPOMAP 中，进一步完善这一图谱。相信在未来，HYPOMAP 将为人类下丘脑研究带来更多突破，帮助我们攻克更多与下丘脑相关的疾病难题，为人类健康事业做出更大的贡献。
