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新冠病毒（SARS-CoV-2）不断进化，其变异对免疫保护的影响备受关注。研究人员开展 “Differential protection against SARS-CoV-2 reinfection pre- and post-Omicron” 研究，发现奥密克戎前自然感染防护强且持久，奥密克戎时代仅近期感染防护强，一年内迅速减弱，这为疫苗更新提供依据。
新冠疫情给全球带来了巨大挑战，新冠病毒（SARS-CoV-2）如同一个不断变形的 “小怪兽”，在短时间内迅速进化。从最初的毒株，到后来出现的 Alpha、Delta 等更具传播性的变异株，再到奥密克戎（Omicron）变异株的出现，每一次变化都引发人们对免疫逃逸、疾病严重程度以及疫苗和治疗有效性的担忧。在奥密克戎出现之前，人们对于自然感染所产生的免疫保护能持续多久，以及奥密克戎感染后免疫保护的情况并不十分清楚。而且，之前的研究由于疫情时间较短，大多聚焦在相对较短的时间框架内，无法全面了解免疫保护的持久性。因此，开展这项研究就显得尤为重要。
来自 Weill Cornell Medicine–Qatar、Qatar University 等多个机构的研究人员针对这些问题展开了研究。他们的研究成果发表在《Nature》上，为我们深入了解新冠病毒免疫保护机制提供了重要依据。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是采用测试阴性病例对照研究设计（test-negative, case-control study design），通过对比 SARS-CoV-2 检测阳性（病例）和阴性（对照）个体中既往感染的几率来评估自然感染对再感染的有效性；二是利用卡塔尔全国的 COVID-19 实验室检测、疫苗接种、住院和死亡等综合数据库获取数据；三是通过数学建模模拟评估感染漏报等因素对免疫保护估计的影响，还用队列研究设计对结果进行验证 。
研究结果
- 奥密克戎前时代的免疫保护：研究表明，在奥密克戎出现之前，自然感染对预防再次感染具有很强的保护作用，总体有效性约为 81.1%（95% 置信区间为 80.4 - 81.8%），且随着时间推移减弱的迹象不明显。在预防有症状的再感染方面，总体有效性达到 86.8%（95% 置信区间为 85.7 - 87.9%），同样没有观察到随时间减弱的情况。此外，自然感染在预防因再次感染导致的严重、危急或致命的 COVID-19 方面，有效性高达 98.0%（95% 置信区间为 96.1 - 99.0%），也未出现随时间减弱的现象。
- 奥密克戎时代的免疫保护：奥密克戎感染后，对预防再次感染奥密克戎病毒的总体有效性为 53.6%（95% 置信区间为 52.1 - 55.0%）。但这种保护作用随时间迅速下降，在感染后的 3 - 6 个月内，有效性为 81.3%（95% 置信区间为 79.6 - 82.9%），随后的 3 个月降至 59.8%（95% 置信区间为 57.8 - 61.7%） ，再往后的 3 个月进一步降至 27.5%（95% 置信区间为 22.7 - 32.0%），1 年后几乎可以忽略不计。在预防有症状的再感染方面，总体有效性为 45.4%（95% 置信区间为 42.5 - 48.2%），同样随时间快速下降。不过，在预防因再次感染奥密克戎导致的严重、危急或致命的 COVID-19 方面，有效性为 100%（95% 置信区间为 79.9 - 100%），且没有观察到随时间减弱。
- 进一步验证分析：在对既往感染分类错误的验证中，研究发现即使存在感染漏报导致的既往感染状态分类错误，对免疫保护估计的影响也不大，且不影响免疫保护持续时间的估计。在共存疾病分类错误的敏感性分析中，去除按共存疾病数量匹配的因素后，结果与主要分析几乎相同。通过队列研究设计对结果进行验证，发现两种研究设计在不同结果上的估计是一致的，这进一步证实了主要研究结果的可靠性。
研究结论与讨论
这项研究清晰地呈现出奥密克戎前后时代自然感染对 SARS-CoV-2 再感染的保护效果存在显著差异。奥密克戎出现前，自然感染能提供强大而持久的保护；奥密克戎时代，这种保护仅在近期感染的个体中较强，且迅速减弱。这种差异可能源于不同的进化压力，奥密克戎出现前，病毒主要受内在传播性驱动进行适应，而奥密克戎大规模传播后，免疫逃逸成为主导的进化压力。
同时，研究还发现免疫印记（immune imprinting）等因素可能也在影响免疫保护效果。此外，无论是奥密克戎前还是奥密克戎时代，自然感染对预防再次感染导致的严重 COVID-19 都有强大而持久的保护作用，这表明体液免疫和细胞免疫在预防不同严重程度的再感染中发挥着不同的作用，细胞免疫在预防严重再感染中似乎更为关键。
该研究的重要意义在于，它为我们深入理解新冠病毒免疫保护机制提供了直接的人群水平证据，揭示了病毒进化与宿主免疫之间的动态相互作用。这有助于我们认识到，为了应对不断进化的病毒，需要持续监测病毒及其进化情况，并且定期更新 SARS-CoV-2 疫苗，以恢复免疫力并对抗病毒的免疫逃逸，从而更好地防控疫情，保障公众健康。
