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随着年龄增长，器官和组织功能衰退，部分源于蛋白稳态失衡和自噬功能障碍。为探究伴侣介导的自噬（CMA）在衰老过程中的变化，研究人员用 CMA 报告小鼠和单细胞转录组数据展开研究。结果发现多数器官和细胞类型的 CMA 随年龄下降，男性更明显。该研究为衰老相关疾病的精准治疗提供思路。
在生命的长河中，衰老就像一个不可避免的旅程，它会让我们的身体逐渐出现各种变化。随着年龄的不断增长，器官和组织的完整性及功能会慢慢衰退，这不仅影响着我们的生活质量，还与许多疾病的发生息息相关。科学家们发现，这一过程部分是由于蛋白稳态（proteostasis）的丧失以及自噬（autophagy）功能出现故障导致的。自噬是细胞内的一种重要机制，就像是细胞的 “清道夫”，负责清除细胞内的垃圾和有害物质，维持细胞的正常功能。其中，伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）作为自噬的一种特殊类型，起着选择性降解蛋白质的关键作用。
以往的研究已经发现，CMA 在多种器官和细胞中的功能会随着年龄的增长而下降，而且这种下降与衰老相关疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）、视网膜变性（retinal degeneration）和动脉粥样硬化（atherosclerosis）等的发生发展有着密切联系。然而，有一个重要的问题一直没有得到解答：在衰老过程中，CMA 是否存在性别特异性和细胞类型特异性的差异呢？这个问题的答案对于我们深入理解衰老的机制，以及开发针对衰老相关疾病的有效治疗方法至关重要。
为了揭开这个谜团，来自美国阿尔伯特?爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的研究人员展开了一项深入的研究。他们利用 CMA 报告小鼠和单细胞转录组数据，全面地分析了不同组织和细胞类型在衰老过程中 CMA 的变化情况。最终，他们发现，大多数器官和细胞类型的 CMA 活性会随着年龄的增长而下降，而且这种下降在男性中表现得更为显著。这一发现意义重大，它为我们理解衰老相关疾病的发病机制提供了新的视角，也为精准医学干预衰老相关疾病开辟了新的道路。该研究成果发表在了《Nature Aging》杂志上。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，他们使用了 CMA 报告小鼠，这种小鼠能够表达一种荧光报告蛋白，通过观察荧光信号，研究人员可以直观地监测 CMA 在体内的活性变化；其次，单细胞转录组数据的分析让研究人员能够深入了解不同细胞类型中基因表达的差异，从而探究 CMA 变化的分子机制；此外，研究人员还通过免疫荧光（immunofluorescence）技术对组织切片进行染色，进一步观察 CMA 相关蛋白的表达和定位情况。在样本队列方面，研究人员选用了 4 - 6 个月和 24 - 28 个月的 KFERQ - Dendra2 转基因小鼠，这些小鼠为研究提供了重要的实验材料。
下面我们来详细了解一下研究的具体结果：
- 衰老大脑中 CMA 的细胞类型特异性变化：研究人员对年轻（4 - 6 个月）和老年（24 - 28 个月）的雄性和雌性 KFERQ - Dendra 小鼠的大脑皮层和海马体区域进行了分析。他们发现，在海马体的 CA1 区域，年轻雌性小鼠的神经元 CMA 活性高于年轻雄性小鼠，这可能与雌性小鼠该区域内溶酶体数量较多有关。随着年龄的增长，海马体区域神经元的 CMA 活性在两性中均显著下降，而在躯体感觉皮层，只有雄性小鼠的 CMA 活性下降，在嗅皮层，CMA 活性则有所增加。此外，研究人员还发现，老年雄性小鼠神经元 CMA 活性整体低于雌性小鼠，部分原因是老年雄性小鼠神经元中用于 CMA 的溶酶体数量较少。通过对转录组数据的分析，研究人员发现老年雌性海马体神经元中 CMA 相关基因的转录上调，这可能是尽管老年雌性小鼠内溶酶体数量减少，但海马体 CMA 下降幅度仍低于雄性小鼠的原因。而在星形胶质细胞中，年轻大脑中雄性和雌性小鼠在海马体的星形胶质细胞 CMA 活性没有差异，但在皮层中存在差异。衰老对星形胶质细胞 CMA 活性的影响在嗅皮层更为明显，且在不同脑区存在性别特异性差异。
- 衰老代谢组织中 CMA 的细胞类型特异性变化：在肝脏中，年轻小鼠存在性别差异，雄性肝细胞的 CMA 活性高于雌性，而库普弗细胞（Kupffer cells）则相反。随着年龄增长，肝细胞的 CMA 活性下降，而库普弗细胞则保持或上调。在脂肪组织中，性别差异最为明显，年轻雄性棕色脂肪组织（BAT）的 CMA 活性比雌性高 10 倍以上，而年轻雌性白色脂肪组织（WAT）的 CMA 活性比雄性高 5 倍。并且，雌性脂肪组织的 CMA 活性随年龄增长而增加，雄性则有所下降或无变化。在胰腺中，CMA 活性在腺泡细胞和 β 细胞中随年龄下降，在 α 细胞中无显著变化。在骨骼肌中，年轻雄性的 CMA 活性低于年轻雌性，且随年龄增长而下降。
- 衰老肾脏和心脏中 CMA 的性别特异性变化：在肾脏中，年轻雌性肾小球的 CMA 活性高于年轻雄性，衰老时，雌性肾小球的 CMA 活性下降更显著，雄性则在肾小管和集合管中下降更明显。在心脏中，年轻雄性和雌性心肌细胞的 CMA 活性无差异，但随年龄增长均下降，主要原因是内溶酶体数量减少。
- 组织范围内 CMA 活性随衰老的比较变化：通过对多个器官的比较分析，研究人员发现胰腺、肾脏、肝脏和某些脑区的 CMA 活性较高。除了一些特殊神经元和 WAT，雌性的 CMA 活性普遍下降，而雄性的下降更为显著。同时，雄性在总内溶酶体数量、CMA 活性溶酶体比例和转录 CMA 评分方面的下降也更为明显。
- CMA、溶酶体和巨自噬随衰老的变化：研究人员还对溶酶体相关基因的表达和巨自噬（macroautophagy）的转录谱进行了分析。他们发现，大多数溶酶体基因的表达存在性别二态性，且雄性随年龄增长转录下调更为明显。巨自噬基因的表达变化与溶酶体相关基因相似，且在老年雌性中表达更稳定。
研究结论表明，衰老过程中 CMA 在大多数组织中下降，且存在性别特异性和细胞类型特异性差异。男性在衰老过程中 CMA 活性下降更为明显，这可能与转录下调、溶酶体数量减少以及参与 CMA 的溶酶体减少有关。这些发现揭示了不同组织和细胞类型对年龄相关 CMA 变化的易感性，为基于 CMA 调节开发老年治疗干预措施提供了重要依据。同时，研究还指出，未来需要进一步研究 CMA 在免疫系统中的作用，以及开发更多互补方法来验证这些发现。这项研究为我们理解衰老的奥秘提供了重要线索，有望推动衰老相关疾病治疗方法的发展。
