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紫外线（UV）辐射威胁基因组完整性，为探究细胞如何在三维基因组架构下协调 DNA 损伤应答与修复，研究人员开展研究。结果发现 UV 辐射引发三维基因组全面重组，且重组与 DNA 损伤修复、基因调控相关。该研究为理解细胞抗 UV 损伤机制提供新视角。
在生命的微观世界里，紫外线（UV）辐射如同一个隐藏的 “破坏者”，时刻威胁着基因组的稳定性。当细胞暴露在 UV 辐射下，会形成诸如环丁烷嘧啶二聚体（CPD）和嘧啶 - 嘧啶酮加合物（64PP）等 DNA 损伤，这些损伤若不能及时修复，可能导致基因突变、基因组不稳定，进而增加患恶性肿瘤和其他疾病的风险。
目前，虽然人们知道 UV 辐射会对基因组造成损害，但细胞如何在复杂的三维基因组结构中精确地协调 DNA 损伤应答和修复过程，仍然是一个未解之谜。此前的研究大多集中在电离辐射（如 X 射线）对基因组结构的影响，对于 UV 诱导的 DNA 损伤在三维基因组层面的变化了解甚少。为了填补这一重要的知识空白，来自 Sabanci University 的研究人员 Veysel O?ulcan Kaya 和 Ogün Adebali 展开了深入研究。
研究人员通过一系列实验，得出了一系列重要结论。这些结论不仅揭示了 UV 诱导的三维基因组重组的奥秘，还为理解细胞如何抵御 UV 损伤提供了关键线索，相关研究成果发表在《Nature Communications》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用 Hi-C 测序技术，在 UV 辐射处理前后的不同时间点对 HeLa 细胞进行检测，获取高分辨率的基因组接触图谱，以分析基因组的三维结构变化；同时进行 RNA - Seq 测序，研究基因表达的变化情况；此外，结合 Damage - Seq 和 XR - Seq 数据，追踪 DNA 损伤和修复的动态过程。通过整合这些多组学数据，全面探究 UV 辐射对三维基因组组织、基因调控以及 DNA 损伤修复的影响。
研究结果
- UV 暴露促进短至中程相互作用：通过 Hi - C 测序分析发现，UV 暴露后，基因组的接触频率随基因组间距的变化呈现出明显改变。与未暴露于 UV 的样本相比，UV 暴露后的样本在短至中程（<1Mb）相互作用频率增加，而长程（1Mb - 10Mb）相互作用频率降低。这表明 UV 暴露促使染色体构象发生改变，更倾向于形成短至中程的相互作用，且这种变化在辐射后的不同时间点呈现出一定的动态变化规律。
- UV 应激增强了染色质区室内部的相互作用：基因组被划分为不同的空间区室，即活跃染色质所在的 A 区室和非活跃染色质所在的 B 区室。研究发现，UV 暴露后，区室化强度显著增强，尤其是在暴露后的 12 分钟，区室内的相互作用明显增加，而 A 区室与 B 区室之间的相互作用则减少。这一结果说明 UV 应激会引起染色质区室结构的变化，影响不同功能区域之间的相互作用模式。
- 转录调控基因内的区室化动态变化最为显著：通过对 RNA - Seq 和 Hi - C 数据集的相关性分析，研究人员发现，UV 暴露后基因表达的变化与染色质区室轮廓的改变密切相关。在 UV 应激下，与正转录调控相关的基因下调，而与翻译、修复 / 细胞死亡相关的基因上调。此外，不同的基因集在区室化变化上表现出不同的模式，其中一些基因集的区室化变化与转录调控的动态变化紧密相连，反映出三维基因组结构在转录调控中的重要作用。
- UV 暴露后 TAD 边界立即强化：拓扑相关结构域（TAD）是基因组中具有特定相互作用模式的区域，其边界在维持基因组组织和功能方面起着重要作用。研究表明，UV 暴露后，TAD 边界强度显著增加，且这种增强在暴露后的早期（12 分钟）最为明显。同时，TAD 边界的保存数量也逐渐增加，非保存边界数量减少。这意味着 UV 暴露会使 TAD 边界更加稳定，有助于维持基因组的有序结构。
- 具有较高调控活性的结构域在 UV 暴露后变得更加隔离：研究人员对 TAD 内的修复情况进行研究时发现，UV 暴露后，具有较高绝缘性的 TAD（Q4 组）变得更加绝缘，其内部的修复水平也更高，尤其是对于 CPD 和 6 - 4PP 的修复。此外，TAD 的大小与修复水平之间存在一定的关系，较短的 TAD 与较高的 DNA 可及性和活跃的 A 区室相关，进而与更高的修复水平相关。这表明 TAD 的结构和功能特征与 DNA 损伤修复之间存在着紧密的联系。
- TAD 边界处的修复富集：进一步研究发现，在 TAD 边界处，修复活性显著富集，尤其是 CPD 的修复。边界强度增加的区域，其内部的相互作用强度升高，而与相邻 TAD 之间的相互作用强度降低，且这些区域的 DNA 可及性和修复活性更高。这说明 TAD 边界在 DNA 损伤修复过程中起着关键作用，可能为修复机制提供了特定的微环境。
- UV 暴露后 CTCF 依赖的环富集：染色质环在基因调控中发挥着重要作用，研究人员发现，UV 暴露后，CTCF 依赖的染色质环数量发生变化。在暴露后的 12 分钟，染色质环数量减少，随后在 30 分钟时特定环的数量达到最高，且常见环的数量随着时间推移逐渐增加。此外，与非 UV 样本相比，UV 暴露后形成的环与 UV - DDR 基因（如编码 AP - 1 转录因子的基因）相关，这些基因在 UV 应答中起着重要作用，表明染色质环的变化与基因表达调控密切相关。
- 图神经网络（GNN）对基因组进行基于三维动力学的划分：为了更深入地研究基因组折叠的动态变化，研究人员利用图神经网络（GNN）方法，对 UV 暴露前后的基因组拓扑结构进行分析。通过该方法，将基因组划分为不同的区域，发现不同区域在接触强度、DNA 可及性和修复效率等方面存在显著差异。例如，具有较高拓扑变化的区域与特定的转录因子结合和信号通路富集相关，这为理解基因组在 UV 应激下的功能变化提供了新的视角。
- UV 暴露后基因组发生动态和相对变化：通过对不同区域的接触强度、修复效率和损伤分布进行分析，研究人员发现，UV 暴露后基因组的不同区域表现出不同的变化模式。一些区域在 UV 暴露后接触强度增加，修复效率提高；而另一些区域则表现出相反的趋势。此外，不同区域的转录因子结合和信号通路富集也存在差异，这些差异与基因组的三维拓扑结构变化密切相关，进一步揭示了 UV 诱导的基因组变化的复杂性和多样性。
研究结论与讨论
该研究首次全面分析了 UV 诱导的 DNA 损伤与三维基因组组织、转录调控之间的复杂相互作用。研究表明，UV 辐射能够诱导三维基因组在各个层面发生显著变化，这些变化与 DNA 损伤修复和转录调控密切相关。例如，TAD 边界的强化可能通过增强绝缘能力，促进具有较高调控活性区域的修复；染色质环的变化与 AP - 1 转录因子相关基因的表达调控紧密相连，影响细胞对 UV 损伤的应答。
此外，研究还发现，在 UV 暴露后的早期，细胞通过一系列复杂的机制，如改变染色质的空间结构、调控基因表达等，来应对 DNA 损伤，维持基因组的稳定性。然而，研究也指出，虽然目前揭示了一些重要的机制，但仍有许多问题有待进一步研究。例如，NER 与环挤出之间的潜在重叠机制需要通过 NER 缺陷细胞系进行验证；JUN 和 FOS 等转录因子在三维基因组重组中的具体作用机制还需要更深入的研究。
总的来说，这项研究为理解细胞如何在三维基因组层面应对 UV 诱导的 DNA 损伤提供了重要的理论基础，为后续研究开辟了新的方向，有助于深入探究基因组稳定性维持和细胞抗损伤机制，在生命科学和健康医学领域具有重要的意义。
