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免疫检查点抑制剂单药治疗卵巢癌疗效有限。研究人员开展 TILT-123（一种溶瘤腺病毒）与派姆单抗联合治疗铂耐药或难治性卵巢癌的 1a 期 PROTA 试验。结果显示该疗法安全、耐受性良好，部分患者疾病得到控制，为卵巢癌治疗提供新方向。
卵巢癌，作为全球妇科癌症死亡的主要原因之一，一直是医学界难以攻克的难题。尽管手术和化疗技术不断进步，但卵巢癌的高复发率和治疗耐药问题依旧突出。免疫治疗的出现，原本给卵巢癌的治疗带来了新希望，然而，单药免疫检查点抑制剂（ICIs）在临床治疗中的表现却不尽人意，比如派姆单抗单药治疗卵巢癌的客观缓解率仅 9%。这一现状促使科研人员不断探索新的治疗方案，力求打破卵巢癌治疗的困境。
在这样的背景下，来自芬兰 TILT Biotherapeutics Ltd、美国 Mayo Clinic Cancer Center 等多个机构的研究人员开展了一项重要研究。他们聚焦于溶瘤腺病毒 TILT-123（Ad5/3-E2F-D24-hTNFα-IRES-hIL-2）与派姆单抗联合治疗铂耐药或难治性卵巢癌的效果评估。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为卵巢癌的治疗开辟了新的方向。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过 3 + 3 设计剂量递增试验，对 15 名患者进行研究，评估联合治疗的安全性和有效性。其次，利用 qPCR 技术检测 TILT-123 特异性 DNA，分析病毒在体内的药代动力学特征；运用免疫组化和多重免疫荧光染色技术，评估肿瘤免疫调节和病毒分布情况；采用中和抗体试验测定血清抗腺病毒抗体水平。
研究结果如下：
- 患者基本情况：15 名患者参与试验，中位年龄 66 岁，多数患者患有上皮性卵巢癌（60%），且此前接受过多种系统治疗，铂耐药和铂难治性癌症患者分别占 73% 和 27%1。
- 安全性：治疗耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。常见的不良反应为发热（40%）、疲劳（40%）和恶心（40%），多数不良反应为 1 - 2 级23。
- 疗效：疾病控制率达 64%（9/14 可评估患者），中位无进展生存期为 98 天，中位总生存期为 190 天。部分患者肿瘤缩小，包括注射和未注射部位的肿瘤。如患者 301-05 的左肺肿瘤在第 36 天直径缩小 35.8%，盆腔肿瘤在第 92 天缩小 69.2%；患者 301-11 的黏液腺癌对治疗反应良好，达到部分缓解456。
- 药代动力学：TILT-123 在注射后 1 小时可在血液中检测到，首次静脉注射后达到最高浓度，多数样本在 16 小时后检测不到，但首次静脉注射 16 小时后的样本仍可检测到。病毒在注射和未注射肿瘤中均有检测到，且在未注射肿瘤中观察到病毒相关基因表达增加，提示病毒可能从注射部位扩散到未注射肿瘤78。
- 免疫调节：治疗后，注射肿瘤中 PD-1 表达的 CD8+T 细胞和 CD56+NK 细胞显著增加，同时肿瘤中 CD4+T 细胞、B 细胞浸润增加，PD-L1+免疫簇减少，表明联合治疗可调节肿瘤免疫微环境9。
- 体液免疫与疗效关系：治疗后较高的抗腺病毒中和抗体（nAbs）滴度与更好的影像学反应和更长的总生存期显著相关，基线时存在 nAbs 也与更长的总生存期相关10。
研究结论表明，TILT-123 联合派姆单抗治疗铂耐药或难治性卵巢癌是安全且耐受性良好的，在部分患者中可引发持久的疾病控制。即使患者此前接受过大量治疗，该联合治疗仍能在注射和未注射病变中引发显著的免疫反应。此外，体液免疫反应可能是预测该联合治疗疗效的潜在生物标志物。
这一研究意义重大，为铂耐药或难治性卵巢癌患者提供了新的治疗选择。虽然目前样本量有限，还需进一步扩大样本量进行研究，但此次研究结果为后续临床试验奠定了坚实基础，有望推动卵巢癌治疗领域的重大变革，让更多患者受益。
