小脑TMS对精神分裂症患者谷氨酸/GABA平衡及小脑-丘脑-皮层环路连接的即时调控作用

针对精神分裂症(SCZ)患者小脑-丘脑-皮层(CTC)环路过度连接及γ-氨基丁酸(GABA)/谷氨酸+谷氨酰胺(Glx)失衡的病理机制，四川大学华西医院团队通过间歇性θ脉冲刺激(iTBS)联合磁共振波谱(MRS)技术，发现小脑GABA介导CTC超连接，且TMS可通过提升Glx水平使Glx/GABA比值正常化。该研究为阐明TMS治疗SCZ的神经递质机制提供了直接证据。

　　

研究背景
精神分裂症作为复杂的神经精神疾病，其小脑功能障碍已被多项研究证实为关键病理特征。尤其值得注意的是，小脑-丘脑-皮层(CTC)环路的过度连接现象，不仅存在于首发和慢性患者中，甚至在具有遗传风险的健康人群中也有体现，暗示其可能作为精神病的稳定生物标志物。然而，这种异常连接背后的分子机制仍不明确。与此同时，γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸+谷氨酰胺(Glx)作为中枢神经系统最重要的抑制性和兴奋性神经递质，其在小脑中的失衡状态与精神分裂症的"兴奋-抑制平衡(E/I balance)"失调理论密切相关。

尽管经颅磁刺激(TMS)技术已被证明能改善精神分裂症症状，但其对小脑神经递质系统和CTC环路的即时调控作用仍是未解之谜。现有研究存在三个关键空白：1) CTC超连接是否由特定神经递质异常驱动；2) TMS能否通过调节GABA/Glx平衡发挥治疗作用；3) 这种调控是否具有即时效应。这些问题对理解TMS的治疗机制至关重要。

研究方法
四川大学华西医院团队招募19名稳定期精神分裂症患者和26名健康对照，采用间歇性θ脉冲刺激(iTBS)靶向小脑双侧crus I/II区，在3.0T MRI系统上实施以下关键技术：1) 小脑MEGA-PRESS序列MRS定量GABA+/Glx水平；2) 静息态功能磁共振(rs-fMRI)构建270节点全脑功能连接矩阵；3) 线性混合效应模型(LMEM)分析CTC连接与神经递质变化；4) 中介效应模型验证GABA对CTC超连接的调控作用。所有患者均符合DSM-V诊断标准，症状通过阳性和阴性症状量表(PANSS)评估。

研究结果
1. CTC连接特征
基线数据显示患者组CTC平均连接强度显著高于健康对照(t=-2.28, P_FDR=0.03)，主要体现为右小脑与右中央后回、左丘脑与左枕叶及右颞中区的超连接。值得注意的是，这种超连接与PANSS量表中"抽象思维困难"、"言语流畅性缺乏"等阴性症状显著相关。经iTBS干预后，虽然两组间差异不再显著，但患者组CTC超连接未出现明显下降，提示CTC异常可能作为状态非依赖性标志物。

2. 神经递质动态变化
MRS检测揭示三个关键发现：

• GABA异常：患者组基线小脑GABA水平较健康对照显著升高(t=-2.98, P_FDR=0.005)，且通过中介分析证实其对CTC超连接具有显著调控效应(ACME=-0.48, 95%CI[-0.88,-0.14])
• Glx/GABA比值：患者组基线Glx/GABA比值显著降低(t=3.79, P_FDR<0.001)，与PANSS总分呈负相关(r=-0.46)。iTBS后该比值趋于正常化，主要源于Glx水平提升而非GABA变化
• 刺激效应分化：健康对照的iTBS引发GABA与Glx同步增加，而患者组仅出现Glx升高，提示其GABA系统可能存在"天花板效应"

3. 症状关联性
Glx水平与"概念紊乱"、"情感交流障碍"等阳性症状显著相关，而CTC连接强度则与"意志力障碍"、"社交回避"等阴性症状密切相关。值得注意的是，神经递质变化与临床症状改善的即时关联未达显著水平。

结论与意义
该研究首次揭示：1) 小脑GABA过量通过中介效应驱动CTC超连接，可能是精神分裂症神经网络异常的关键分子基础；2) iTBS通过选择性提升Glx水平而非降低GABA来重建E/I平衡，这为解释TMS的快速治疗效应提供了神经化学依据；3) Glx/GABA比值可作为潜在治疗反应标志物。

从转化医学角度看，研究证实小脑不仅是运动协调中枢，更是精神分裂症神经网络失调的关键节点。采用MRS-TMS多模态策略，该团队成功将微观神经递质变化与宏观环路异常相关联，为开发靶向小脑的精准神经调控方案奠定了理论基础。未来研究需扩大样本并延长观察周期，以明确这些变化的长期临床价值。

（注：全文数据均来自Chenyang Yao等发表在《Schizophrenia》的原始研究，所有专业术语如MEGA-PRESS=Mescher-Garwood点分辨波谱序列，均按原文格式保留大小写和上下标）