围手术期替雷利珠单抗联合化疗：局部晚期胃食管交界腺癌（GEJA）治疗的新希望

为解决局部晚期胃食管交界腺癌（GEJA）治疗困境，研究人员开展围手术期替雷利珠单抗联合化疗治疗 GEJA 的研究。结果显示该方案显著改善病理缓解，是有前景的治疗选择，为 GEJA 治疗提供新思路。

　　在全球范围内，癌症始终是威胁人类健康的重大挑战，尤其是胃癌和胃食管交界腺癌。胃癌和胃食管交界腺癌在发病率和死亡率排行榜上都位居前列，令人担忧。过去 30 年里，胃食管交界腺癌（GEJA）的发病情况愈发严峻，其发病率呈上升趋势，而且中国的 GEJA 患者数量众多，约占全球病例的 61%。

GEJA 患者常常在病情发展到局部晚期时才被诊断出来，这使得治疗变得极为棘手，预后情况也不容乐观。这种癌症不仅在解剖位置上有独特之处，在分子特征方面也很特别，比如与幽门螺杆菌感染的关联不常见，却和染色体不稳定（CIN）亚型关系密切，还存在 ERBB2 和 EGFR 的扩增现象 。然而，针对 GEJA 的随机对照试验（RCTs）少之又少，导致全球范围内都缺乏统一认可的标准治疗方案。目前，GEJA 患者的治疗方案大多参照食管癌或胃癌的标准，可这些标准并不完全适用于 GEJA。比如在非亚洲国家，依据 FLOT4 研究成果，推荐使用围手术期氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）治疗局部晚期 GEJA；在日本和韩国，受 CLASSIC 和 ACTS-GC 研究影响，更倾向于在 D2 胃切除术后进行辅助化疗；在中国，RESOLVE 研究支持将围手术期 S-1 和奥沙利铂（SOX）作为局部 GEJA 的标准治疗方案。但这些方案都不能完美解决 GEJA 的治疗难题，因此，探寻更有效的治疗策略迫在眉睫。

在此背景下，中山大学肿瘤防治中心的研究人员挺身而出，开展了一项前瞻性、非随机、开放标签的 2 期临床试验（NEOSUMMIT - 03 研究，中国临床试验注册号：ChiCTR2200061906）。他们旨在评估围手术期化疗中加入 PD - 1 抗体替雷利珠单抗，对局部晚期 GEJA 患者的治疗效果。

研究人员运用了多种技术方法来推进这项研究。首先，通过严格筛选，从 2022 年 10 月到 2023 年 6 月招募了符合条件的患者。筛选过程依据详细的纳入和排除标准，利用多种检查手段，像体格检查、食管胃十二指肠镜检查、胸部、腹部和盆腔的 CT 或 MRI 扫描等评估患者的临床分期，还推荐进行诊断性腹腔镜检查，以排除隐匿性腹膜转移。其次，在治疗过程中，按照既定方案给予患者替雷利珠单抗联合 SOX 方案治疗，不同阶段的用药剂量和时间都有明确规定。再者，采用多种评估方法，包括影像学评估、手术评估、病理评估等，全面分析治疗效果。同时，对患者进行生物标志物分析，通过对 28 名患者治疗前后的样本进行 RNA 测序，探究肿瘤免疫微环境（TIME）中免疫细胞成分与治疗反应的关系。

研究结果如下：

1. 患者基线特征：研究共筛选 38 例患者，最终纳入 32 例。患者中位年龄 60 岁，男性占比 78.1%，53.1% 为 Siewert III 型，37.5% 为肠型，56.3% 的患者 PD - L1 联合阳性评分（CPS）≥5，所有患者均为错配修复 proficient（pMMR），6.2% 为 Epstein - Barr 病毒（EBV）阳性，68.8% 的患者进行了诊断性腹腔镜检查。
2. 新辅助治疗：32 例患者均接受至少 1 周期新辅助治疗，93.8% 完成 3 周期。新辅助治疗后，3.1% 的患者达到完全缓解，31.3% 为部分缓解。
3. 手术结果：所有患者均接受手术切除，R0 切除率达 96.9%，手术发病率为 15.6%，无 30 天死亡率。病理结果显示，主要病理缓解（MPR）率为 50.0%，原发性肿瘤病理完全缓解（pCR）率为 28.1%，ypT₀N₀率为 25.0%。
4. 辅助治疗：31 例患者接受辅助治疗，仅 40.6% 的患者完成 8 周期围手术期治疗。
5. 生存情况：截至 2025 年 1 月 7 日，中位随访 21.9 个月，18 个月总生存率（OS）为 84.4%，无事件生存率（EFS）为 74.4%，25.0% 的患者出现复发。
6. 不良事件：所有患者均出现治疗相关不良事件（TRAEs），31.2% 为 3 - 4 级，最常见的 3 - 4 级 TRAEs 为血小板减少。免疫相关不良事件（irAEs）发生率为 25.0%，多为 1 - 2 级。
7. 生物标志物分析：亚组分析发现，肠型患者的 MPR 和 ypT₀N₀率较高；PD - L1 CPS≥5 和 < 5 的患者在 MPR 和 ypT₀N₀率上无显著差异。RNA 测序显示，达到 MPR 的患者在新辅助治疗后，调节性 T 细胞（Treg）、γδT 细胞和中性粒细胞浸润减少，嗜酸性粒细胞浸润增加。

研究结论和讨论部分表明，NEOSUMMIT - 03 研究达到了主要终点 MPR，且围手术期替雷利珠单抗联合化疗在原发性肿瘤的 pCR 和 ypT₀N₀率方面表现出色，同时没有增加 TRAEs 和围手术期发病率。这意味着该联合治疗方案对局部晚期可切除的 GEJA 患者来说，是一种很有前景的治疗选择。不过，研究也存在局限性，比如样本量小、是单臂试验等。目前，一项大规模 RCT 正在开展，以进一步验证该方案的有效性。此外，虽然病理缓解与生存结局相关，但仍需长期随访评估 EFS、无复发生存率（RFS）和 OS。总体而言，这项研究为 GEJA 的治疗开辟了新方向，为未来的临床实践和研究提供了重要参考，有望让更多 GEJA 患者从中受益。