自闭症谱系障碍常见遗传变异与新生儿脑区体积变化的关联：基于273名欧洲足月儿的横断面研究

本研究首次探讨了自闭症谱系障碍(ASD)多基因风险评分(PRS)与新生儿脑区体积的关联，发现ASD PRS与额叶(β=0.027)和额颞叶(β=0.024)体积正相关，与顶叶(β=-0.037)和顶枕叶(β=-0.033)负相关，提示ASD常见遗传变异可能通过影响早期脑发育参与疾病发生。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)是一种复杂的神经发育性疾病，其典型特征包括社交互动障碍和重复刻板行为。越来越多的证据表明，ASD儿童在生命早期就表现出大脑过度生长的现象，但ASD常见遗传变异对普通儿童群体脑发育的影响仍不清楚。近年来，研究者们发现ASD患儿在2-4岁时大脑总体积和特定脑区体积显著大于正常儿童，尤其是额叶和颞叶区域。与此同时，遗传学研究显示ASD常见变异至少解释了12%的疾病遗传性，且这些风险基因在胎儿皮质发育过程中高度活跃。这些发现引发了一个关键科学问题：ASD相关遗传变异是否在出生时就已影响大脑结构发育？

为回答这一问题，英国伦敦国王学院(King's College London)等机构的研究人员利用"发育中人脑连接组计划"(dHCP)第三期数据，对273名欧洲血统足月新生儿进行了横断面研究。通过分析ASD多基因风险评分(PRS)与六个脑区体积的关联，发现ASD常见遗传变异与额-颞叶和顶-枕叶体积呈现相反方向的关联模式，相关基因富集于神经元分化和突触膜功能通路。这一研究成果发表在《Translational Psychiatry》杂志，为理解ASD的神经发育起源提供了新证据。

研究采用了几个关键技术方法：(1)从dHCP项目中筛选273名欧洲血统足月儿的T2加权磁共振成像数据；(2)使用DrawEM算法将大脑分割为87个区域并计算六个目标脑区体积；(3)基于最大规模ASD全基因组关联研究(GWAS)数据计算多基因风险评分；(4)通过主成分分析降维得到PRS-PC1作为主要预测变量；(5)采用线性回归模型分析PRS与脑区体积的关联，控制胎龄、扫描时年龄等混杂因素。

研究结果

Higher ASD PRS associated with greater fronto-temporal volume but lower parieto-occipital volumes

分析显示，ASD PRS-PC1与额叶(β=0.027, p_FDR=0.04)和额颞叶(β=0.024, p_FDR=0.01)体积呈正相关，而与顶叶(β=-0.037, p_FDR=0.04)和顶枕叶(β=-0.033, p_FDR=0.01)体积呈负相关。通过1000次随机分组验证，这一结果显示出良好的稳定性。

Enrichment in pathways related to neuron differentiation and synaptic membrane

对116,433个SNPs的探索性分析发现，与额颞叶和顶枕叶体积相关的基因分别富集于不同的生物学通路。其中，突触膜(GO:0097060, p=9.5×10^-7)和神经元分化(GO:0030182, p=7.6×10^-7)通路显示出特异性关联。

讨论与结论

这项研究首次在新生儿群体中揭示了ASD常见遗传变异与特定脑区体积的关联模式。与既往ASD患儿研究一致，额颞叶区域显示出对遗传风险的敏感性，这可能解释了ASD核心症状（如社交障碍）的神经基础。而顶枕叶体积的负相关则是新发现，暗示ASD遗传变异可能在不同脑区产生差异化影响。

研究局限性包括样本量较小和仅关注欧洲血统人群。未来需要在更大规模、更多样化的队列中验证这些发现。此外，这些脑结构变化如何转化为后期的行为表型也值得追踪研究。

这项工作的科学意义在于：(1)将ASD神经发育异常的时间点提前到出生时；(2)为ASD的早期预测提供了潜在的影像遗传学标记物；(3)揭示了遗传风险影响脑发育的区域特异性模式，为理解ASD病理生理机制提供了新视角。