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髓母细胞瘤（MB）严重威胁儿童生命健康，现有疗法副作用大且易复发。研究人员针对 Sonic Hedgehog（SHH）亚组 MB 开展研究，发现 OLIG2 抑制剂 CT-179 可干扰 OLIG2 功能，抑制肿瘤生长、延长生存期，为 MB 治疗带来新方向。
在儿童癌症的 “战场” 上，脑癌堪称头号 “杀手”，其中髓母细胞瘤（MB）作为最常见的儿科脑癌，约占所有病例的 20%。尽管当前总体生存率达到 70 - 80%，但年幼患者，尤其是婴儿的预后情况却不容乐观，即便有幸存活，也往往饱受长期治疗副作用和继发性肿瘤的折磨。在 MB 的众多分子亚群中，Sonic Hedgehog（SHH）亚组备受关注，而 OLIG2 蛋白在其中扮演着极为关键的角色。OLIG2 作为一种转录因子，在正常大脑发育中具有双向功能，可促进少突胶质细胞谱系分化，同时维持神经干细胞和祖细胞的未分化状态。然而在 SHH - MB 中，OLIG2 却 “叛变” 了，它不仅阻碍肿瘤细胞分化，还助力肿瘤复发，成为治疗路上的 “拦路虎” 。
为了攻克这一难题，来自多个研究机构的研究人员展开了深入探索。其中，QIMR Berghofer Medical Research Institute、The University of Queensland 等机构的研究人员聚焦于 OLIG2，针对 SHH - MB 开展了一系列研究。他们发现，OLIG2 抑制剂 CT - 179 具有巨大的治疗潜力，有望为 SHH - MB 患者带来新的曙光。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为 MB 的治疗开辟了新的方向。
在这场与肿瘤的 “战斗” 中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们构建了多种模型，包括患者来源的异种移植（PDX）模型和基因工程小鼠（GEM）模型，以此模拟肿瘤在体内的真实生长环境。单细胞转录组测序（scRNA - seq）技术也发挥了重要作用，帮助研究人员从单细胞层面解析肿瘤细胞的变化。此外，荧光交叉相关光谱（FCCS）技术则用于探究 CT - 179 对 OLIG2 二聚化的影响。
下面来看看具体的研究结果：
- OLIG2 与 SHH - MB 患者生存的关系：研究人员通过分析转录组数据集，发现 OLIG2 表达与 SHH - MB 患者的不良预后密切相关，尤其是在 alpha、delta 和 gamma 亚型中。在多种 MB 细胞系和 PDX 模型中，也检测到了 OLIG2 的表达，且呈现出异质性。
- OLIG2 下调的影响：利用小干扰 RNA（siRNA）沉默 OLIG2 后，发现其可诱导 MB 细胞发生 G2/M 期细胞周期停滞和凋亡，这表明 OLIG2 在 MB 细胞的增殖和存活中起着关键作用。
- CT - 179 对 OLIG2 功能的干扰：FCCS 研究显示，CT - 179 能有效破坏 OLIG2 二聚化，降低其与 DNA 的结合能力，进而抑制 OLIG2 驱动的转录。此外，CT - 179 在体内外均展现出较低的脱靶毒性，药代动力学研究表明它具有良好的口服生物利用度，能有效穿透血脑屏障（BBB） 。
- CT - 179 的抗肿瘤作用：在体外，CT - 179 对多种 MB 细胞系具有抑制作用，能诱导细胞凋亡和有丝分裂停滞。在 MB 外植体类器官（MBOs）模型中，CT - 179 同样能诱导细胞死亡。在体内，无论是 PDX 模型还是 GEM 模型，CT - 179 单药治疗或与放疗联合使用，都能显著延长小鼠的生存期，抑制肿瘤生长。
- CT - 179 对肿瘤细胞异质性的影响：scRNA - seq 分析表明，CT - 179 治疗可改变肿瘤细胞的分化状态，减少增殖细胞，增加分化细胞。同时，还发现 CT - 179 能诱导部分细胞进入 G2期停滞，且减少肿瘤干细胞的细胞周期再进入。
- 联合治疗的效果：研究发现，CT - 179 与 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 联合使用具有协同作用，能进一步抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。这一结果为联合治疗 MB 提供了新的策略。
研究结论和讨论部分，更是为整个研究画上了浓墨重彩的一笔。该研究表明，抑制 OLIG2 阳性的 MB 肿瘤细胞，尤其是联合放疗，能显著减缓 MB 在体内的进展。CT - 179 作为一种新型的、可穿透血脑屏障且口服有效的 OLIG2 小分子抑制剂，在 SHH - MB 的治疗中展现出巨大的潜力。不过，研究人员也指出，虽然 CT - 179 在目前的研究中表现出色，但仍需进一步评估其对髓鞘形成的影响，以确保治疗的安全性。
总的来说，这项研究为 SHH - MB 的治疗提供了新的靶点和治疗策略，CT - 179 有望成为改善 MB 患者预后的有力武器。未来，随着研究的不断深入，相信会有更多的惊喜等待着我们，为战胜髓母细胞瘤带来更多希望。
