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在急性髓系白血病（AML）治疗中，存在癌细胞对化疗耐药等问题。研究人员开展了靶向神经酰胺转移蛋白（CERT）能否改善 AML 治疗的研究。结果发现抑制 CERT 可协同 FLT3 抑制剂，通过 GRP78-ATF6-CHOP 轴及线粒体自噬发挥作用。这为 AML 治疗提供了新策略。
在癌症的世界里，急性髓系白血病（AML）一直是困扰医学界的难题。癌细胞就像一群不受控制的 “疯狂分子”，它们的脂质代谢发生改变，尤其是神经酰胺（Cer）和鞘磷脂（SM）的代谢失衡，使得癌细胞能够存活并抵抗化疗。其中，神经酰胺转移蛋白（CERT）在这一过程中起着关键作用，它负责将神经酰胺从内质网运输到高尔基体，决定着细胞内神经酰胺和鞘磷脂的比例 。然而，之前人们并不清楚靶向 CERT 能否通过诱导神经酰胺积累来提高 AML 的治疗效果。
为了解开这个谜团，来自暨南大学附属第一医院等国内多家机构的研究人员展开了深入研究。他们发现，抑制 CERT 可以抑制 AML 细胞生长并促进其凋亡，尤其是对携带 FLT3-ITD 突变的 AML 细胞效果显著。并且，CERT 抑制剂 HPA-12 与 FLT3 抑制剂 Crenolanib 联合使用，在体外和体内都能抑制 FLT3-ITD+ AML 细胞的生长并诱导其凋亡，还能延长 AML 异种移植小鼠的生存期。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为 AML 的治疗提供了新的策略和希望。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 AML 患者和健康供体的骨髓样本。实验技术上，采用细胞培养技术培养多种 AML 细胞系；运用 Western blot 检测蛋白表达水平；通过流式细胞术评估细胞凋亡；利用 RNA-seq 分析基因表达变化；借助靶向脂质组学研究脂质代谢变化；构建白血病异种移植模型在体内验证药物效果。
抑制 CERT 对 FLT3-ITD AML 细胞系的影响
研究人员首先检测了不同 AML 细胞系中 CERT 的表达水平，发现 MV4-11/Molm13（FLT3-ITD）细胞中 CERT 蛋白表达增加。用 CERT 抑制剂 HPA-12 处理 AML 细胞后，发现 HPA-12 能显著抑制 FLT3-ITD 突变细胞系的活力，呈剂量依赖性，对 FLT3/WT 细胞系则无明显影响。通过构建 CERT-knockdown 细胞系进一步验证，结果表明抑制 CERT 可降低细胞活力、抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。
CERT 抑制剂与 FLT3 抑制剂的协同作用
分析发现，对 FLT3 抑制剂不敏感的患者 CERT 表达水平较高。实验结果显示，HPA-12 与 Creno 联合处理比单独使用 HPA-12 或 Creno 更能有效降低细胞活力，二者具有协同抗增殖作用，且这种协同作用在 FLT3-ITD 突变的细胞系中显著，在 FLT3-WT 细胞系中则表现为拮抗作用。同时，联合处理还能显著降低细胞增殖比例，增加细胞凋亡。
HPA-12 联合 Creno 对 AML 异种移植小鼠的作用
研究人员构建了 MV4-11-luc + 细胞的异种移植模型，对小鼠进行分组处理。结果发现，联合治疗组小鼠在第 27 天的生物发光信号显著降低，生存期延长，脾脏肿大减轻，白血病负担明显降低，且未观察到明显体重变化。这表明 HPA-12 联合 Creno 在体内能有效抑制 AML 发展。
联合治疗的作用机制
联合治疗会导致神经酰胺在细胞内积累，研究发现联合处理组的神经酰胺水平升高，鞘磷脂水平降低，神经酰胺在细胞内的分布也发生改变，更多地积累在内质网，向高尔基体的转运减少。同时，联合治疗会诱导内质网应激，激活 UPR 通路中的 GRP78/ATF6/CHOP 轴，抑制该轴会减弱联合治疗的抗 AML 效果。此外，联合治疗还会导致线粒体功能障碍，激活线粒体自噬，抑制线粒体自噬可部分挽救 AML 细胞。
联合治疗对原发性 AML 样本的疗效
研究人员收集了 AML 患者的骨髓样本进行实验，发现 HPA-12 单独或与 Creno 联合使用，对 FLT3-ITD + 和 FLT3-TKD + 的原发性 AML 细胞均有抑制生长和诱导凋亡的作用，且能激活 GRP78/ATF6/CHOP 轴。但在 FLT3/WT 原发性 AML 细胞中，联合治疗效果不明显。
研究表明，抑制 CERT 具有抗白血病作用，HPA-12 联合 FLT3 抑制剂 Creno 可通过诱导神经酰胺积累，激活 GRP78/ATF6/CHOP 轴和线粒体自噬，抑制 AML 细胞生长并诱导其凋亡，为 AML 治疗提供了新策略。不过，该研究也存在一些待探索的方向，如 CERT 和 FLT3 在 AML 亚型中的作用，以及联合治疗在更耐药的白血病干细胞群体中的效果等。未来，有望进一步优化治疗方案，为 AML 患者带来更多希望。
