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炎症性肠病（IBD）全球负担日益加重，现有疗法存在局限。研究人员开展关于姜中成分对 IBD 作用的研究，发现姜的主要成分呋喃二烯酮（FDN）是选择性孕烷 X 受体（PXR）激动剂，能缓解小鼠肠道炎症，为 IBD 治疗提供新方向。
在健康医学领域，炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）如同一个不断扩大的阴影，笼罩着全球无数患者。克罗恩病和溃疡性结肠炎作为 IBD 的主要类型，在全球范围内的患病人数持续攀升，尤其是在工业化进程加速、饮食习惯改变的当下，中国和美国的病例数位居前列，而在亚洲、拉丁美洲和非洲的人口密集地区，预计未来患者数量还将呈指数级增长。
IBD 不仅给患者带来身体上的痛苦，还造成了沉重的经济负担。截至 2021 年，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者每年的直接治疗费用分别约为 12000 美元和 9000 美元，此外，患者常伴有肠外并发症，严重影响生活质量，额外费用更是难以估量。
目前，针对 IBD 的治疗面临诸多困境。虽然已知 IBD 的发病与环境因素、肠道微生物群以及异常的免疫反应密切相关，现有治疗手段大多旨在抑制炎症，如针对特定炎症分子进行干预，但这些疗法仅对部分患者有效，且长期的免疫抑制治疗会带来感染和肿瘤等并发症。同时，IBD 还伴随着上皮损伤和菌群失调，导致肠道黏膜屏障功能失调，因此，寻找一种不依赖免疫抑制、能促进黏膜愈合的治疗方法迫在眉睫。
在这样的背景下，兰州大学药学院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。研究聚焦于姜这一常见的饮食调味品，姜在传统医学中应用广泛，已有研究表明其对溃疡性结肠炎有一定治疗效果，但由于对其成分和作用机制了解不足，限制了其进一步应用。
研究人员运用了多种关键技术方法。在筛选潜在配体时，利用基于核受体（Nuclear Receptor，NR）的亲和纯化 - 非靶向质谱（APUMS）技术，结合质谱引导的天然产物发现策略；通过晶体学分析确定 FDN 与 PXR 的结合模式；构建细胞系和动物模型，如利用稳定转染的 HeLa 细胞系和 DSS 诱导的小鼠结肠炎模型，来探究 FDN 的功能和作用机制。
研究结果
- FDN 的鉴定及对 NR 转录活性的影响：研究人员分析了大量结肠组织转录组数据，发现多数 NR 在结肠中表达。通过 APUMS 技术，从姜提取物中筛选出与 NR 结合的化合物，鉴定出 FDN 是一种潜在的 hPXR 或 hCAR 配体。进一步研究表明，FDN 对 PXR 具有高度选择性，在低浓度下即可激活 PXR 转录活性，而对其他 NR 如 hCAR、ERα、ERβ 和 PPARγ 等，仅在高浓度下才有微弱激活作用。
- FDN 与 PXR 的相互作用机制：等温滴定量热法（ITC）显示 FDN 与 hPXR-LBD-SRC1 融合蛋白以 1:1 的比例结合，且结合过程是自发的。晶体结构分析发现，FDN 占据 PXR 的配体结合口袋（LBP），与 PXR 的一些关键氨基酸残基相互作用，形成稳定结构。
- FDN 对 DSS 诱导的结肠炎的缓解作用：利用 DSS 诱导的小鼠结肠炎模型，研究发现 FDN 能显著减轻小鼠的疾病症状，如降低疾病活动指数、减轻体重下降和结肠缩短程度，组织学分析也证实其能减少结肠组织损伤，效果与已知的 mPXR 激动剂孕烯醇酮 16α- 腈（PCN）相似。
- FDN 的作用机制及组织特异性：FDN 的保护作用依赖于 PXR，它能上调 PXR 靶基因如 Cyp3a11、Mdr1a 和 Cyp2b10 的表达，促进细胞解毒。同时，FDN 还能调节 NF-κB 信号通路，降低炎症因子 IL-6、IL-1β 和 TNF-α 的水平，恢复紧密连接蛋白 occludin 和 ZO-1 的表达，改善肠道屏障功能。在 PXR 敲除小鼠中，FDN 则失去了这些保护作用。此外，FDN 具有组织特异性，在治疗浓度下对肝脏等其他器官无明显毒性，且对肝脏 PXR 靶基因表达影响较小。
- FDN 与类固醇的协同作用：PXR 的 LBP 可容纳多种分子，FDN 与类固醇如 E2 或 EE2 能协同结合 PXR，增强 PXR 的转录活性。分子对接和 HDX-MS 分析表明，E2 或 EE2 的存在能改变 PXR 的结构，增加其稳定性和活性。在细胞实验和肠道类器官实验中，FDN 与 E2 或 EE2 联合使用，能显著提高 PXR 靶基因的表达水平。
研究结论表明，FDN 作为姜中的一种成分，是一种高度选择性的 PXR 激动剂，能通过激活 PXR 发挥肠道保护作用，有效缓解 DSS 诱导的小鼠结肠炎，且具有良好的组织特异性，在肝脏等器官中无明显副作用。FDN 与类固醇的协同作用也为进一步提高其治疗效果提供了新方向。
然而，研究也存在一些需要进一步探讨的地方。虽然 FDN 展现出治疗 IBD 的潜力，但目前研究仅在雄性小鼠中进行，其在雌性小鼠中的作用是否存在差异有待研究。此外，FDN 与其他内源性分子或微生物代谢物的协同作用机制还需深入探究，其对肠道生理和药物治疗结果的影响也需要更多研究来明确。
总体而言，这项研究为 IBD 的治疗提供了新的潜在药物和治疗思路。FDN 来源广泛，在其他植物如姜黄属植物、野生姜、没药和月桂等中含量丰富，这使得它在经济和可及性方面具有优势，有望成为应对 IBD 日益增长负担的有效候选药物，为全球众多 IBD 患者带来新的希望。
