综述：肝病流行病学、病因、趋势和预测

　　

这篇综述全面探讨了肝脏疾病的流行病学、病因、特征、发病机制、诊断、治疗及研究进展。鉴于内容篇幅较长，暂时为你翻译摘要、引言和流行病学这三个部分，如果还需要其他部分的翻译，请随时告诉我。

摘要

肝脏作为一个具有消化、内分泌和免疫调节功能的高度复杂器官，通过其在代谢、解毒和免疫反应中的作用，在维持生理稳态方面至关重要。包括病毒、酒精、代谢物、毒素和其他病原体在内的多种因素可损害肝功能，导致急性或慢性损伤，并可能进展为终末期肝脏疾病。虽然肝脏疾病有一些共同特征，但它们在病理生理、临床和治疗方面表现各异。目前，肝脏疾病每年在全球导致约 200 万人死亡，给全球带来了巨大的经济和社会负担。然而，许多肝脏疾病仍无法治愈，部分原因是对这些疾病的发展过程缺乏深入了解。因此，本综述全面研究了肝脏疾病的流行病学和特征，涵盖了从急性和慢性病症到终末期表现的广泛范围。作者还重点阐述了肝脏疾病发生和发展的多方面机制，涉及从分子和细胞水平到器官网络的各个层面。此外，本综述还介绍了创新的诊断技术、当前的治疗方法以及目前正在临床评估中的潜在治疗靶点。对肝脏疾病发病机制的最新认识对开发新型治疗策略具有关键意义和转化价值。

引言

四川大学华西医院消化内科的研究人员表示，肝脏是一个多功能器官，在调节包括代谢、解毒、蛋白质合成和免疫反应在内的生理过程中起着核心作用。这些功能主要由肝细胞（肝脏的主要实质细胞）介导。支持肝细胞功能的是肝脏非实质细胞（NPCs），包括肝窦内皮细胞（LSECs）、肝星状细胞（HSCs）、胆管上皮细胞、库普弗细胞（KCs）和其他免疫细胞类型，它们共同维持肝脏的内环境稳定。肝窦由具有特征性窗孔的 LSECs 排列而成，这有助于肝窦和肝细胞之间进行大量物质交换。HSCs 位于狄氏间隙，分泌细胞因子和生长因子来滋养邻近细胞。胆管上皮细胞排列在胆管树的肝内和肝外胆管上，有助于对肝细胞产生的胆汁进行修饰。KCs 与其他免疫细胞一起，在抵御来自门静脉循环的病原体方面发挥着关键作用。

肝脏疾病涵盖了一系列以肝细胞损伤、炎症细胞浸润和 HSC 激活为特征的疾病，这些因素累积起来会损害肝功能并破坏其结构。每年，肝脏疾病导致约 200 万人死亡，占全球死亡率的 4%。急性肝脏疾病通常由嗜肝病毒感染引起，不过药物性肝损伤（DILI）在全球范围内也越来越普遍。另一方面，慢性肝脏疾病通常由饮酒、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染等因素引起，全球范围内代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病率也在不断上升。从这些慢性疾病进展到包括肝硬化和肝癌在内的终末期肝脏疾病，是导致发病率和死亡率的重要原因。

尽管肝脏疾病通常表现出相似的临床病理特征，从无症状阶段到非特异性消化症状，并且它们具有相似的生化和组织学特征，这使得仅基于单一诊断参数难以对其进行区分。准确的诊断通常需要结合临床表现、特定的生物标志物和肝活检。目前，肝脏疾病的临床管理主要集中在保护肝细胞、消除病因和缓解症状上。然而，去除乙醇和病毒等致病因素并不总是能预防疾病进展为肝硬化，这表明人们对驱动疾病发生和发展的潜在机制尚未完全理解。因此，本综述旨在提供肝脏疾病流行病学和特征的最新全面概述，强调其中涉及的复杂发病机制，并总结目前的临床治疗方法以及在临床试验中具有未来治疗潜力的研究药物。

肝脏疾病的流行病学

全球死亡率

四川大学华西医院消化内科的研究人员指出，肝脏疾病是全球死亡的主要原因之一。《2019 年全球疾病负担研究》报告称，2019 年有 126 万人死于肝硬化和其他慢性肝脏疾病，自 1990 年以来增加了 13%（图 1 和表 1）。肝癌作为肝脏疾病的终末期结果，2020 年约导致 83 万人死亡，占全球癌症相关死亡人数的 8.3%。病毒性肝炎，尤其是 HBV 和 HCV，每年导致约 130 万人死亡。此外，每年约有 330 万人被诊断为酒精性肝病（ALD），占全球死亡人数的 5.9%。MASLD 导致的死亡人数也在显著上升，2019 年估计有 28 万人因此死亡。值得注意的是，肝脏疾病的死亡率存在显著的地区差异；例如，蒙古的肝癌死亡率最高，每 10 万人中有 71.0 人患病，而美国仅为 6.6 人。这种巨大差异主要源于蒙古 HBV 和 HCV 的高流行率、有限的医疗资源以及高酒精消费水平。相反，美国受益于有效的肝炎疫苗接种计划、全面的筛查和先进的治疗方案，死亡率显著较低。虽然全球肝脏疾病死亡率呈上升趋势，但一些高收入国家，如美国，自 2013 年达到峰值后已出现下降，每年下降 3.2%。这些差异凸显了不同地区和国家在疾病负担、医疗服务可及性和公共卫生策略方面的差异。

全球发病率

全球范围内，肝脏疾病的发病率正在上升，患病风险也随之增加。尽管全球加强了公共卫生干预措施，但肝脏疾病仍然在全球疾病负担中占很大比例，这凸显了肝脏疾病流行病学的复杂性和多维度性。向与生活方式相关的肝脏疾病，如 MASLD 和 ALD 的转变尤其令人担忧。这一趋势与全球饮食习惯的改变、久坐不动的行为以及肥胖率的上升密切相关。最近的荟萃分析表明，MASLD 是最常见的慢性肝脏疾病，在 2016 - 2019 年期间影响了全球 38.0% 的成年人口。此外，ALD 的发病率也在攀升，与全球酒精消费量的增加同步。这一趋势在地区数据中也很明显，显示出酒精消费量的增加与 ALD 发病率之间存在显著相关性。在美国，2009 年至 2016 年，ALD 的年龄调整死亡率从每 10 万人 9.6 人增加到 12.9 人，增长了 34.4%，人均酒精消费量增加了 7%。同样，英国在 2002 年至 2019 年期间，ALD 住院人数增加了 43%，酒精销售额增长了 10%。在韩国，ALD 的年龄标准化患病率从 1998 年的 3.8% 几乎翻倍至 2016 年的 7.4%，人均酒精消费量增加了 43%。中国也出现了显著增长，慢性肝病患者中 ALD 的患病率从 2000 年的 4.3% 上升到 2015 年的 8.7%，2005 年至 2016 年记录的酒精消费量增加了 70%。

虽然由于有效的公共卫生干预措施，许多地区的 HBV 和 HCV 新感染人数正在下降，但慢性感染仍然是一个全球性挑战。新感染人数的减少主要归功于除疫苗接种外的几项关键卫生措施。加强对血液和器官捐赠者的筛查方案显著降低了输血相关肝炎的风险。此外，针对高危人群的危害降低计划，如针头和注射器交换计划，在预防静脉注射吸毒者之间的传播方面发挥了重要作用。而且，HCV 直接作用抗病毒药物（DAAs）的引入彻底改变了治疗方式，所有 HCV 基因型的治愈率均超过 95%。医疗机构中感染控制措施的改善也最大限度地减少了医源性传播，这凸显了综合防治这些病毒感染方法的有效性。世界卫生组织（WHO）估计，每年有 150 万新的 HBV 和 HCV 感染病例。甲型肝炎（HAV）和戊型肝炎（HEV）等急性肝炎在发展中国家仍然很普遍，每年分别约有 1000 万和 2000 万新感染病例。社会经济因素加剧了疾病的进展，2000 年至 2015 年，全球肝硬化发病率从每 10 万人 20.7 人上升到 23.4 人就是证明。肝硬化作为各种慢性肝脏疾病的终末期，其全球发病率从 2000 年的每 10 万人 20.7 人增加到 2015 年的 23.4 人。此外，肝癌的发病率持续上升，2022 年全球报告约有 2000 万新病例。尽管改进的诊断方法提高了早期检测率，但这也可能导致发病率的明显上升。环境污染和使用肝毒性药物等新兴风险因素，进一步加大了减轻全球肝脏疾病负担的难度。

急性肝脏疾病

急性病毒性肝炎。尽管有强烈的疫苗接种建议，HAV 仍然是一个重大的全球健康问题，估计每年有 1000 万新感染病例。2019 年，全球报告了约 1.59 亿例急性 HAV 感染病例。HAV 的流行率在不同地区差异很大，发展中国家和低收入地区的血清阳性率较高，特别是在撒哈拉以南非洲和南亚。在这些地区，几乎所有儿童在幼年时期都会接触到 HAV，从而降低了成年后的易感性。相反，在拉丁美洲、中东、北非、东欧和亚洲部分地区等中等收入地区，HAV 的流行率呈现过渡特征，对未接触过的青少年和成年人构成风险。西欧、澳大利亚、新西兰、加拿大、美国、日本和新加坡等高收入国家的 HAV 血清阳性率非常低，感染主要局限于特定的高危人群，包括旅行者、男男性行为者、吸毒者、无家可归者和被监禁者。

HEV 在全球范围内导致约 330 万例有症状的急性肝炎病例。HEV 的基因型和地理分布不均衡，在南亚、非洲、中国农村和拉丁美洲等发展中地区尤为普遍。在这些地区，HEV 的 1 型和 2 型仅感染人类，并通过受污染的水源传播，在资源有限的环境中引发大规模疫情。近几十年来，欧洲的 HEV 病例显著增加，法国、德国和荷兰等国的血清阳性率在 20% 至 30% 之间。虽然 HEV 的总体死亡率较低，但特定的高危人群，如免疫功能低下的个体，面临着更大的健康威胁和更高的病死率。对这些弱势群体进行有针对性的监测和采取保护措施仍然至关重要。

药物性肝损伤。由于诊断复杂和普遍的漏报情况，确定 DILI 的准确发病率具有挑战性。DILI 发病率的估计差异很大，从每 10000 例到每 100 万例不等，这受到诊断标准、检测能力、人口统计学、药物类型、文化因素和报告实践等多种因素的影响。

在欧洲，英国和瑞典的回顾性研究表明，DILI 的年发病率约为每 10 万人 2.3 - 2.4 例。法国的一项前瞻性研究报告的数字更高，为每 10 万人 13.9 例，相当于每年超过 8000 例。冰岛的前瞻性数据显示，发病率为每 10 万人 19.1 例。美国特拉华州的一项研究指出，成年 DILI 的年发病率为每 10 万人 2.7 例，其中近 43% 与草药和膳食补充剂有关。对比分析表明，DILI 发病率在亚洲国家通常较高；韩国的一项全国性前瞻性研究记录了每年每 10 万人中有 12 人因 DILI 住院，而中国的一项回顾性研究报告的发病率为每 10 万人 23.8 例。值得注意的是，全球范围内，由草药和膳食补充剂引起的 DILI 病例比例正在上升，这表明 DILI 的流行病学趋势正在演变，也凸显了提高认识和加强监管的必要性。

慢性肝脏疾病

慢性乙型 / 丁型肝炎。慢性乙型肝炎（CHB）仍然是全球重大的公共卫生挑战。根据 2019 年 WHO 的数据，全球乙肝表面抗原（HBsAg）血清阳性率为 3.8%，约有 2.96 亿人患有 CHB。同年的全球疾病负担（GBD）研究估计，CHB 的患病率约为 4.1%，全球约有 3.16 亿病例。在截至 2019 年的三十年里，CHB 患病率显著下降了 31.3%。这一显著下降主要归功于全球实施的普遍 HBV 疫苗接种计划，该计划显著减少了新生儿和儿童（最易感染慢性乙肝的人群）中的新感染病例。此外，有针对性的公共卫生举措，包括加强母婴和围产期医疗保健服务，有效地预防了母婴垂直传播。通过教育活动提高公众意识，以及改善医疗服务的可及性，进一步促进了 CHB 患病率的下降。CHB 患病率最高的地区是西太平洋地区（5.26%）和非洲（8.83%），其中西非和中非的疾病负担分别占 82.8% 和 17.2%。受 CHB 影响最严重的国家是中国、印度和尼日利亚，分别有 7400 万、1700 万和 1500 万病例。欧洲 CHB 患病率存在显著的区域内差异，西欧和北欧低于 1%，与东欧的 4 - 8% 形成鲜明对比。美洲的患病率也各不相同，墨西哥为 0.20%，海地为 13.55%。

在特定人群中，约 270 万人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者同时感染 HBV，其中 71% 在撒哈拉以南非洲。此外，全球约 0.5%（130 万）的注射吸毒者 HBV 呈阳性。丁型肝炎（HDV）的合并感染受到疫苗接种工作的显著影响；尽管估计全球有 1500 - 2000 万人感染 HDV，但由于缺乏全面的研究，确切的患病率尚不清楚。受影响最严重的国家包括贝宁、加蓬、毛里塔尼亚、瑙鲁和蒙古，其中蒙古的 HDV 合并感染率最高，在 HBsAg 阳性个体中占 36.9%。尽管由于疫苗接种计划，全球 HDV 感染率有所下降，但摩尔多瓦以及非洲和亚洲部分地区的持续高患病率，仍然表明这是一个持续存在的健康负担。

慢性丙型肝炎。2020 年，全球估计约有 5700 万人患有慢性 HCV 感染，病毒血症患病率为 0.7%。这些病例中超过 70% 集中在低收入和中等收入国家。HCV 负担最高的国家包括中国、印度、巴基斯坦、俄罗斯和美国，30 个国家共占全球 HCV 负担的 80%。

HCV 高流行地区包括中亚、东亚和北非 - 中东地区，每个地区都有超过 3.5% 的人口受到影响。东南亚、安第斯地区、中美洲和南美洲、大洋洲、加勒比地区、欧洲和撒哈拉以南非洲地区的患病率为中等水平（1.5 - 3.5%）。相比之下，一些西欧国家，如英国、丹麦、法国、德国、瑞典和瑞士，报告的 HCV 血清阳性率低于 1%。亚太地区、热带拉丁美洲和北美地区的患病率相对较低，低于 1.5%。尽管全球 HCV 患病率呈下降趋势，但在高负担国家和地区，仍迫切需要有针对性的干预措施和更多关注。

慢性代谢性肝病 - MASLD 和 ALD。MASLD 已迅速成为全球最普遍的慢性肝脏疾病。其全球患病率从 1990 - 2006 年的 25.3% 上升到 2016 - 2019 年的 38.0%，这在很大程度上受到肥胖和 2 型糖尿病（T2DM）发病率上升的影响。MASLD 存在显著的地区差异；在美洲，拉丁美洲的患病率最高，为 44.4%。在美国，患病率从 1988 - 1994 年的 19% 飙升至 2005 - 2016 年的 54%。在欧洲，MASLD 的患病率存在差异。最近一项纳入截至 2019 年数据的荟萃分析表明，患病率已上升至 30.9%。德国和英国等西欧国家的患病率较高（25% - 30%），而匈牙利和罗马尼亚等东欧国家的患病率略低（约 20%）。亚太地区的趋势同样呈上升态势：中国的患病率从 2008 - 2010 年的 25.4% 上升到 2015 - 2018 年的 32.3%，最新的一项针对 570 万人的全国性研究显示，2022 年肝脂肪变性的患病率达到 44.39%。日本的患病率从 1983 年的 20.69% 上升到 2011 - 2016 年的 29.61%；韩国报告的患病率约为 31.5%。在非洲和中东地区，撒哈拉以南非洲地区关于 MASLD 发病率和患病率的数据大多缺失，但预计未来几十年这一负担将增加。在中东和北非地区，高肥胖率和糖尿病率显著推动了 MASLD 患病率的上升，目前估计为 36.5%。

值得注意的是，瘦型 MASLD 是 MASLD 的一种亚型，其特征是体重指数（BMI）<25kg/m2。这种差异受到遗传变异（如 PNPLA3 基因变异）、身体成分差异（亚洲人在较低 BMI 下身体脂肪和内脏脂肪组织比例较高）、饮食习惯、环境因素和肠道微生物组差异等因素的影响。尽管 BMI 正常，但亚洲人群中的瘦型 MASLD 患者面临着与肥胖患者相似的代谢风险和肝脏疾病进展。瘦型 MASLD 的高患病率凸显了在中国等亚洲国家，需要根据独特的地区和种族特征，制定针对性的诊断和筛查方法，以防止漏诊。

ALD 仍然是一个主要的全球健康问题。全球约有 24 亿人饮酒，每年约有 200 万人死于与肝脏疾病相关的酒精消费，其中一半与酒精性肝硬化有关。ALD 是全球前 30 位死因之一，2010 年酒精性肝硬化的死亡率为每 10 万人 7.2 人（女性为 4.6 人，男性为 9.7 人）。肝脏相关死亡率与酒精消费水平之间的关系因国家而异。欧洲国家历来是人均酒精消费量最高的地区，尽管 2005 年至 2016 年期间消费量从每年 12.3 升下降到 9.8 升。相反，西太平洋、东南亚和美洲地区的酒精消费量一直在增加，预计至少到 2025 年还会继续增长。在过去 30 年里，中国的酒精