Nature新研究重塑了一个世纪以来对补体系统的理解：炎症的主要驱动因素

麻省总医院布里格姆的研究人员发现了一种以前未知的机制，可能会导致组织损伤，并为药物发现提供了新的目标

　　

我们的免疫系统配备了一系列防御措施，旨在检测和消除有害威胁。它最强大的防御机制之一是补体系统——一组在我们身体里巡逻的蛋白质，时刻警惕着感染或受伤的迹象。

现在，在补体系统首次被描述100多年后，麻省总医院布里格姆的研究人员发现，一种被称为颗粒酶K （GZMK）的蛋白质通过激活补体系统来对抗我们自己的组织，从而导致组织损伤和炎症。他们的发现不仅重塑了一个世纪以来对补体系统的理解，而且还开辟了新的治疗途径，可以专门阻断自身免疫性和炎症性疾病患者的这种有害途径。研究结果发表在《自然》杂志上。

“我们发现了一种激活补体系统的新方法，由炎症组织中丰富的细胞产生的酶驱动，具有重要的临床意义，我们的工作强调了GZMK作为抑制多种疾病补体激活的有希望的治疗靶点。与广泛抑制补体激活的传统疗法不同，击中这个目标可以保留补体的抗微生物功能，同时特异性地抑制慢性炎症组织中的这种有害途径。”主要作者Carlos A. Donado说。

这项工作是在哈佛医学院布里格姆医学教授Michael Brenner博士的实验室进行的，是由研究小组早些时候的一个令人信服的观察结果推动的：类风湿关节炎患者炎症滑膜中的大多数CD8+ T细胞——以及各种炎症疾病的受影响器官——产生GZMK，这是一种功能不明的蛋白质。

有趣的是，其他研究小组也发现，在神经退行性疾病、心血管疾病、癌症患者的病变组织中，甚至在老年人中，同样的细胞群也高度富集。考虑到它们在炎症组织中广泛存在，研究小组怀疑这些细胞和gzmk可能在驱动炎症组织损伤中起着根本作用。

为了探索这一点，他们分析了GZMK的蛋白质序列，并将其与其他人类蛋白质进行比较，以寻找其功能的线索。通过一系列实验，他们证明GZMK激活了整个补体级联，产生了驱动炎症、招募免疫细胞和导致组织损伤的复杂性。

他们的研究进一步揭示，在人类类风湿关节炎滑膜中，GZMK在补体激活丰富的区域富集。在两种独立的类风湿性关节炎和牛皮癣样皮炎动物模型中，与GZMK正常表达的小鼠相比，GZMK基因缺乏的小鼠明显免受疾病的侵害，表现出关节炎、皮炎和补体激活的减少。

“这些发现强调了gzmk介导的补体激活在驱动疾病中的关键作用，并强调了针对多种疾病状态的这一途径的广泛转化潜力，”共同主要作者Erin Theisen博士说。

资深作者Michael B. Brenner博士说：“我们的研究结果为慢性炎症如何在自身免疫性和炎症性疾病中触发和维持提供了新的见解。展望未来，我们将继续研究这一途径在各种疾病中的影响，并积极致力于开发靶向GZMK的抑制剂，希望为患有自身免疫性和炎症性疾病的患者提供新的靶向治疗。”