编辑推荐：
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）缺乏有效治疗手段。研究人员探究肝细胞中 RelA 信号受损与脂质代谢紊乱的关系及其对 MASLD 进展的影响。结果发现二者形成有害反馈循环促进疾病进展，该研究为 MASLD 治疗提供新方向。
在当今社会，随着人们生活方式的改变和肥胖率的上升，肝脏疾病的发病率也在逐年增加，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）尤为突出。MASLD 以前也被称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）或代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），它主要是由代谢功能紊乱导致肝脏脂质过度积累引起的。这种疾病会从简单的脂肪肝逐渐发展为脂肪性肝炎、肝纤维化，甚至肝硬化，显著增加患者的死亡率和肝细胞癌的发病风险。然而，目前针对 MASLD 仍然缺乏有效的治疗方法，这使得对其发病机制的研究变得极为迫切，只有深入了解疾病进展的机制，才能找到新的干预靶点，开发出更有效的治疗手段。
为了解决这些问题，新疆医科大学和遵义医科大学等机构的研究人员开展了一项关于 MASLD 的研究。他们重点探究了肝细胞中 RelA 信号通路受损与脂质代谢紊乱之间的关系，以及这两者如何协同作用促进 MASLD 的进展。研究结果表明，在 MASLD 进展过程中，肝细胞内 RelA 信号通路受到抑制，脂质积累会抑制 RelA 和肝细胞核因子 1α（HNF1α）之间的相互转录激活，进而损害 RelA 信号通路，进一步推动 MASLD 的发展。此外，受损的 RelA 信号通路会重塑内质网应激（ER stress）反应和脂质代谢，增加脂质积累和脂质毒性，最终导致肝细胞凋亡和坏死性凋亡。这一研究成果发表在《Cell Death Discovery》上，为深入理解 MASLD 的发病机制提供了重要依据，也为未来开发针对 MASLD 的治疗策略指明了方向。
研究人员在开展这项研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：一是构建动物模型，通过给小鼠喂食高脂肪饮食（HFD）诱导 MASLD，以及使用衣霉素（TM）诱导小鼠肝脏 ER stress；二是细胞实验，利用人肝细胞系（HepG2 和 LO2）进行体外实验，通过转染质粒或短发夹 RNA（shRNA）来调控相关基因的表达；三是多种检测技术，包括蛋白质免疫印迹（Western blot analysis）检测蛋白表达水平、脂质组学（Lipidomics analysis）分析肝脏脂质组成、透射电子显微镜（TEM）观察细胞超微结构等 。
研究结果主要通过以下几个方面呈现：
- MASLD 中脂肪变性肝细胞的 RelA 和 HNF1α 水平降低：通过不同浓度的油酸钠和棕榈酸钠（SO/SP）处理 HepG2 和 LO2 细胞，以及给小鼠喂食 HFD，研究发现 SO/SP 和 HFD 均能诱导肝细胞脂肪变性，同时降低 RelA 和 HNF1α 的表达，且二者在正常情况下相互促进表达，但在肝细胞脂肪变性时这种协同作用消失。
- RelA 和 HNF1α 对减轻肝脂肪变性的作用：在体外实验中，敲除或沉默 RelA 或 HNF1α 会加剧 SO/SP 诱导的细胞脂质变性、增加细胞内甘油三酯（TG）水平并降低细胞活力；而过表达 RelA 或 HNF1α 则能减轻这些症状。在体内实验中，敲低 Rela 或 Hnf1a 会加重 HFD 诱导的小鼠肝脂肪变性和凋亡12。
- 肝脏脂肪变性中重塑的脂质具有脂毒性：脂质组学分析显示，HFD 喂养的小鼠肝脏脂质组成发生显著改变，TG 水平升高，鞘脂代谢产物如神经酰胺（Cer）和鞘氨醇（SPH）增加，这些变化会触发肝细胞凋亡和坏死性凋亡，加速 MASLD 进展。
- ER stress 诱导的肝脏脂质重塑与 MASLD 过程相似：用 TM 处理小鼠后进行脂质组学分析，发现其肝脏脂质组成变化与 HFD 诱导的 MASLD 模型相似，表明 ER stress 可诱导肝脏脂质重塑并具有潜在脂毒性。
- 受损的 RelA 信号通路对脂质代谢和 ER stress 反应的影响：研究发现，受损的 RelA 信号通路会改变关键代谢调节蛋白的表达，促进脂质积累；同时，重塑 ER stress 反应，增加 ROS、丙二醛（MDA）等水平，降低谷胱甘肽（GSH）等水平，加剧脂质毒性。
研究结论表明，在 MASLD 中，受损的 RelA 信号通路和紊乱的脂质代谢在肝细胞中形成了一个有害的反馈循环，推动疾病进展。脂质积累抑制 RelA 信号通路，导致 ATF4 和 GRP78 表达降低，重塑 ER stress 反应，进一步促进脂质积累和脂毒性，最终引发肝细胞凋亡和坏死性凋亡。在讨论部分，研究人员进一步阐述了 RelA 和 HNF1α 在肝脏疾病中的重要作用，以及 ER stress 和脂质代谢之间的复杂关系。同时也指出了研究存在的局限性，如 RelA 信号通路在 ER stress 和线粒体氧化应激（MOS）相互作用中的具体机制尚不明确，脂质重塑过程中胆固醇和醚磷脂代谢变化的意义有待进一步研究等。尽管如此，该研究仍然为深入理解 MASLD 的发病机制提供了新的视角，有助于未来开发更有效的治疗策略，对改善 MASLD 患者的预后具有重要意义。
