揭示 TRPM4 持续激活引发钠超载型坏死性细胞死亡机制，为疾病研究提供新视角

钠内流和超载在人体组织损伤中常见，但它对坏死性细胞死亡的作用及机制不明。研究人员开展关于坏死性细胞死亡机制的研究，发现坏死素 1（NC1）通过钠超载诱导坏死（NECSO），靶向 TRPM4 通道。该成果有助于理解 Na+内流介导的坏死及疾病关联。

　　钠内流和超载在人类组织损伤中频繁出现。然而，钠超载是否是坏死性细胞死亡的诱因以及其中涉及的机制尚不清楚。在这里，研究人员发现坏死素 1（NC1）这种化合物能够通过钠超载诱导坏死性细胞死亡，这种现象被称为钠超载介导的坏死（NECSO） 。NC1 作用于瞬时受体电位阳离子通道亚家族 M 成员 4（TRPM4，一种非选择性单价阳离子通道），促进 Na⁺内流，进而引发细胞坏死。缺乏 TRPM4 的细胞对 NC1 诱导的 NECSO 具有抗性。通过结构域交换和分子对接实验发现，NC1 特异性激活人类的 TRPM4，而对小鼠的 TRPM4 无此作用，这是由于两者跨膜区域存在差异。与心律失常相关的人类 TRPM4 功能获得性突变，使其对 NC1 或 2 - 脱氧 - D - 葡萄糖引发的 NECSO 更加敏感。通过化学筛选，研究人员找到了能够阻断 NC1 或能量耗竭诱导的细胞坏死的 NECSO 抑制剂。这些研究结果为深入理解受调控的 Na⁺内流介导的坏死过程及其在疾病中的意义提供了新的思路。