线粒体ROS-PGAM5-MST3-YAP信号轴在结直肠癌进展中的正反馈调控机制

本研究针对结直肠癌(CRC)中线粒体活性氧(mtROS)促癌机制不明的科学问题，揭示了PGAM5-MST3-YAP信号轴的关键作用。研究人员通过构建基因修饰小鼠模型和细胞实验，发现mtROS诱导线粒体磷酸酶PGAM5经PARL蛋白切割后释放至胞质，通过去磷酸化MST3激酶解除其对STK25-LATS-YAP通路的抑制，形成正反馈循环促进CRC进展。该研究为靶向mtROS信号网络的抗癌治疗提供了新策略。

　　

在肿瘤微环境中，线粒体功能障碍导致的活性氧(ROS)积累是癌症发展的双刃剑——既能诱导细胞死亡又可促进恶性转化。结直肠癌(CRC)作为全球第三大高发恶性肿瘤，其发病与线粒体活性氧(mtROS)异常密切相关，但具体分子机制尚未完全阐明。尤其令人困惑的是，为何肿瘤细胞能逃逸mtROS引发的死亡程序，反而利用这些应激信号促进自身增殖？这个科学谜题成为当前肿瘤代谢研究的重要突破口。

中国农业大学生物学院的科研团队在《Nature Communications》发表的研究，首次揭示了PGAM5-MST3-YAP信号轴在mtROS促癌过程中的核心作用。研究人员通过多组学分析结合基因工程动物模型，发现线粒体磷酸酶PGAM5在mtROS刺激下发生PARL介导的切割，其胞质片段通过去磷酸化MST3激酶解除对Hippo通路的抑制，进而激活YAP转录因子驱动肿瘤进展。更关键的是，MST3失活会进一步诱导线粒体损伤形成正反馈循环，为CRC治疗提供了新的靶向干预策略。

研究主要采用四种关键技术：1) 构建肠道上皮特异性Mst3和Pgam5基因敲除小鼠，结合AOM-DSS化学诱导的CRC模型进行表型分析；2) 建立APKS突变型(Apc/P53/Kras/Smad4)肿瘤类器官培养系统；3) 应用活体成像技术追踪原位移植瘤的转移过程；4) 通过免疫共沉淀-质谱联用技术鉴定PGAM5-MST3相互作用。

MST3功能验证揭示其肿瘤抑制角色

通过分析59对临床样本发现MST3在CRC组织中显著低表达。构建的VillinCre;Mst3^fl/fl小鼠显示肠道隐窝增生和增殖细胞增加。在AOM-DSS诱导的CRC模型中，MST3缺失使肿瘤数量和体积增加2倍，透射电镜显示其肠上皮细胞线粒体嵴结构异常。体外实验证实MST3通过激酶活性依赖性方式抑制YAP核转位，其持续活化突变体MST3^T178E比野生型更强效抑制肿瘤转移。

PGAM5切割激活YAP信号通路

TCGA数据库显示PGAM5在CRC患者中高表达。研究人员发现mtROS诱导剂CCCP处理使PGAM5胞质片段增加3倍，而抗氧化剂NAC可阻断该过程。结构预测显示PGAM5^25-289片段含功能性磷酸酶结构域，能直接结合并去磷酸化MST3^T178位点。构建的PGAM5^△23-29切割位点突变体则丧失该功能，证实PARL介导的切割是信号转导关键步骤。

正反馈环路放大促癌效应

双基因敲除实验显示Pgam5^cKO小鼠肿瘤抑制表型可被Mst3缺失逆转。机制上，MST3失活导致线粒体膜电位降低，进一步促进PGAM5切割，形成"mtROS→PGAM5切割→MST3失活→线粒体损伤"的恶性循环。这种正反馈机制解释了为何肿瘤细胞能持续利用氧化应激信号，而正常细胞在此条件下会启动凋亡程序。

该研究创新性地描绘了mtROS通过PGAM5-MST3-YAP轴促进CRC进展的分子蓝图，突破性地揭示了细胞器间通讯在肿瘤代谢重编程中的作用。特别重要的是，发现MST3激酶活性与线粒体功能存在双向调控，为开发靶向mtROS信号网络的联合治疗方案提供了理论依据。研究提出的"磷酸酶-激酶"分子开关模型，不仅适用于CRC治疗，也可能拓展至其他上皮源性肿瘤的干预策略。