BRAF突变阑尾腺癌不同于结直肠癌，但对BRAF靶向治疗有反应

　　

探秘 BRAF 突变型阑尾腺癌：精准医疗新曙光

2025 年 2 月 5 日，美国得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的 Vinay K. Pattalachinti 等人在npj Precision Oncology期刊上发表了题为 “BRAF mutant appendiceal adenocarcinoma differs from colorectal cancer but responds to BRAF-targeted therapy” 的论文。这一研究成果为阑尾腺癌（Appendiceal Adenocarcinoma，AA）的治疗开辟了新方向，在肿瘤精准医疗领域意义重大。此前，AA 缺乏 FDA 批准的靶向疗法，临床治疗手段有限，而该研究首次全面剖析了 BRAF 突变型 AA，为后续的精准治疗提供了关键依据。

一、研究背景

AA 是一种罕见的胃肠道癌症，发病率低，每 10 万人中约有 1.3 人发病，且属于罕见病范畴，目前尚无 FDA 批准的特效疗法。标准治疗方案为细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗（CRS + HIPEC），但并非所有患者都适合手术。传统观念认为 AA 对全身化疗反应不佳，不过近年来，靶向治疗、免疫治疗和腹腔内定向治疗展现出一定潜力。

BRAF 基因作为众多癌症中的重要原癌基因，在黑色素瘤和结直肠癌（CRC）等疾病中备受关注。它是 MAPK 通路的关键组成部分，位于 RAS 下游，激活后可促使 MEK 激活 ERK，进而开启细胞增殖与存活信号。BRAF 突变体依据对其功能的影响分为三类：I 类 V600 突变可独立于上游 RAS 信号发挥作用；非 V600 突变，即非典型 BRAF（aBRAF）突变，II 类作为组成型活性、RAS 非依赖性同源二聚体发挥信号传导功能，III 类激酶活性较低，作为 RAS 依赖性异源二聚体与 CRAF 共同传导信号 。BRAF 突变型 CRC 的研究较为深入，然而 BRAF 突变型 AA 却鲜有人探究。尽管阑尾与结肠解剖位置相近，但 AA 和 CRC 在临床、人口统计学及分子层面存在显著差异。AA 常转移至腹膜腔，较少发生血行或淋巴转移，而 CRC 常见转移部位为肝脏和肺脏；AA 的基因组景观独特，APC 突变罕见，微卫星不稳定性（MSI）频率较低。但目前美国国家综合癌症网络（NCCN）结肠癌指南仍建议对 AA 采用与 CRC 相似的化疗方案，这显然缺乏精准性。

二、研究材料与方法

（一）研究对象

研究人员利用 MD 安德森癌症中心改良版的 Palantir - Foundry 软件系统，对 2004 年至 2023 年 12 月期间接受治疗的患者进行自动查询。筛选出经病理诊断为 AA（包括黏液腺癌、印戒细胞腺癌、杯状细胞腺癌）且在 MD 安德森分子诊断实验室进行过 BRAF 突变检测的患者。同时，以类似方法构建 CRC 患者队列。该研究获得了得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心机构审查委员会的批准（协议号 090373），并依据美国联邦法规 45CFR§46.116（共同规则）豁免了知情同意，严格遵循《赫尔辛基宣言》的伦理准则，按照流行病学观察性研究报告强化指南（STROBE）进行报告 。

（二）数据收集

借助 Palantir - Foundry 软件系统收集患者的突变谱、年龄、性别、诊断日期、末次随访日期、死亡日期、肿瘤标志物数据和微卫星不稳定性等信息。对于 BRAF 突变型 AA 患者，手动查阅病历以确认具体 BRAF 突变类型，并依据先前文献确定 BRAF 变异类别。通过正则表达式半自动收集组织学特征和肿瘤分级信息，并经人工审核确认。采用 MD 安德森临床微卫星稳定性检测面板定义微卫星状态，优先使用 PCR 结果 。通过计算诊断日期与末次随访日期或死亡日期的差值确定总生存期（OS），使用 Kaplan - Meier 方法计算每组的中位总生存期，通过 Cox 比例风险模型计算 p 值。手动查阅病历获取治疗信息，5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）及其前药卡培他滨归为一类 。

（三）治疗反应评估

通过放射科医生对腹部或胸部 CT 扫描（有无造影）、腹部 MRI 扫描（有无造影）和 FDG PET/CT 扫描的解读，手动判定 BRAF V600E 治疗的影像学最佳反应。在数据充足时，依据 RECISTv1.1 标准评估治疗效果 。利用肿瘤标志物信息确定生化反应，参考先前描述定义正常肿瘤标志物水平和生物学反应。

（四）统计分析

采用频率法汇总研究人群的基线特征，运用卡方检验比较差异。使用 Kaplan - Meier 曲线展示时间 - 事件终点，通过 Cox 比例风险模型比较 OS 差异。所有统计分析均在 R（v4.3.2）和 RStudio（2023.09.01）中完成。研究数据除包含个人健康信息（PHI）部分外，均收录于论文及补充数据中。汇总的患者数据在补充表格中呈现，匿名数据可应要求从通讯作者处获取（需签订数据使用协议和 / 或经 IRB 批准的合作），分析数据和生成图表的 R 代码已存入 Zenodo（https://doi.org/10.5281/zenodo.13769394）。

三、研究结果

（一）BRAF 突变频率及相关特征差异

研究共检测 856 例 AA 患者，其中 26 例（3.0%）存在 BRAF 突变；7256 例 CRC 患者中，617 例（8.5%）有 BRAF 突变，CRC 中 BRAF 突变频率显著高于 AA（p<0.0001） 。在 AA 中发现 BRAF I471I 和 BRAF T241M 两种未分类突变，前者位于激酶结构域的 P - Loop，可能具有功能意义，后者不在激酶结构域，大概率为乘客突变 。在 CRC 中，BRAF V600E 突变与女性、黏液组织学、高微卫星不稳定性（MSI - H）和低分化相关，但在 AA 中这些关联均不显著。值得注意的是，BRAF V600E 突变的 AA 肿瘤均非 MSI - H，而 BRAF V600E 突变的 CRC 中 130/366（35.5%）为 MSI - H 。此外，研究发现 II 类和 III 类 BRAF 突变均存在于中低分化肿瘤中。

（二）突变谱差异

在 CRC 队列中，BRAF V600E 作为 Ras/MAPK 通路的强激活剂，与 KRAS 或其他 Ras/MAPK 基因的激活突变相互排斥。该研究的 MDACC 队列证实，KRAS 突变在 BRAF 野生型（BRAF WT）和 aBRAF 肿瘤中频率显著高于 BRAF V600E 肿瘤（50.1% WT vs. 0.9% V600E，p<0.0001；28.4% aBRAF vs. 0.9% V600E，p<0.0001） 。BRAF WT 的 CRC 中 KRAS 突变频率也显著高于 aBRAF CRC（p<0.0001） 。在 AA 队列中，尽管 BRAF V600E AA 与 BRAF V600E CRC 在组织学和人口统计学特征上无共性，但 BRAF V600E AA 中 KRAS 突变频率显著低于 BRAF WT 和 aBRAF 的 AA（45.2% WT vs. 0% V600E，p<0.0001；55.6% aBRAF vs. 0% V600E，p = 0.005） 。此外，在 AA 队列中，TP53 突变与 BRAF 突变频率无显著关联，而 BRAF V600E CRC 中 TP53 突变显著少于 BRAF WT CRC（56.3% vs. 68.3%，p<0.0001） 。GNAS 突变在 AA 和 CRC 中均与 BRAF 突变无关。

（三）预后差异

MDACC 的 CRC 队列显示，BRAF V600E 突变的 CRC 患者中位 OS 为 41 个月（95% 置信区间 [35 - 49] 个月），显著短于 BRAF WT 患者（63 个月，95% 置信区间 [61 - 66] 个月；HR = 1.4，p<0.001） 。MSI - H 的 BRAF WT 患者中位 OS 最佳（215 个月，95% 置信区间 [201 - 未达到（NR）] 个月；HR = 0.35，p<0.001 相对于 BRAF WT MSS CRC），MSS 的 BRAF V600E CRC 患者中位 OS 最差（28 个月，95% 置信区间 [23 - 42] 个月；HR = 2.0，p<0.001 相对于 BRAF WT MSS CRC） 。与之形成鲜明对比的是，在 AA 队列中，BRAF V600E 突变对中位 OS 无显著影响（BRAF WT 为 92 个月，95% 置信区间 [78 - 105] 个月；BRAF V600E 为 110 个月，95% 置信区间 [75 - NR] 个月；HR = 1.1，p = 0.88） ，aBRAF 突变同样如此（41 个月，95% 置信区间 [31.6 - NR] 个月；HR = 1，p = 0.95） 。

（四）BRAF 抑制治疗效果

对 BRAF V600E AA 患者治疗史的研究显示，多数患者（16/17，94.1%）在化疗前接受手术治疗，一线化疗多采用 5 - FU 为基础的方案 。在 5 - FU 方案治疗进展后，9/17 例患者接受至少一种含 BRAF V600E 抑制剂的方案（共 10 种方案），其中 70%（7/10）初始采用 BRAF V600E + EGFR 抑制方案，20%（2/10）采用 BRAF V600E + EGFR 抑制 + 伊立替康方案，10%（1/10）采用 BRAF V600E + RTK 抑制剂方案 。对比 BRAF V600E 抑制治疗与之前 5 - FU 方案的治疗时间，7/9 例患者接受 BRAF V600E 抑制治疗时间更长，6/9 例超过公认的治疗时间比（TOTr）阈值 1.3 。治疗的影像学疾病控制率（部分缓解或稳定疾病）达 80%，中位无进展生存期（PFS）为 217 天（7.1 个月），优于先前报道的 BRAF V600E CRC 前瞻性试验结果 。对 1 例患者（Pt BRAF 15）的肿瘤标志物监测发现，在 BRAF V600E 抑制治疗期间，CEA、CA19 - 9 和 CA125 均稳定或下降，且首次将三种肿瘤标志物降至正常范围，CA19 - 9 下降 14.8%，CEA 下降 60.7% 。

四、研究结论

该研究首次全面分析 BRAF 突变型 AA，揭示其与 CRC 在 BRAF 突变频率、相关特征、突变谱、预后等方面存在显著差异。在 AA 中，BRAF V600E 突变与女性、低分化、微卫星不稳定性及不良预后无关。同时，研究证实 BRAF V600E 抑制 ±EGFR 抑制在 BRAF V600E AA 患者中疾病控制率达 80%，中位 PFS 为 7.1 个月，7/9 例患者接受该方案治疗时间长于之前最佳的 5 - FU 方案，为 BRAF V600E AA 的治疗提供了有力的临床证据 。

五、讨论

从临床实践角度看，该研究结果挑战了当前 NCCN 指南对 AA 治疗的建议。鉴于 AA 与 CRC 的诸多差异，不应简单沿用 CRC 的化疗方案，而应针对 AA 的分子特征制定精准治疗策略。BRAF V600E 抑制在 AA 中的良好疗效，为临床医生提供了新的治疗选择，有望改善患者预后。但目前缺乏 BRAF 抑制剂单药治疗 AA 的长期数据，未来研究可进一步探索其可行性 。从分子机制层面分析，AA 和 CRC 在 BRAF 突变相关特征上的差异，暗示二者在肿瘤发生、发展和转移过程中可能存在不同的信号通路调控机制。AA 中 BRAF V600E 突变与其他基因的相互作用模式，以及对肿瘤微环境的影响，值得深入探究。此外，对于 II 类和 III 类 BRAF 突变，虽现有研究提示其在其他癌症中的潜在治疗方向，但在 AA 中的作用仍需更多研究验证 。新一代泛 RAF 抑制剂在临床前模型中展现出对 II 类和 III 类 BRAF 突变的活性，未来或可应用于 AA 治疗，为患者带来更多希望 。

该研究为阑尾腺癌的精准医疗提供了关键的理论和实践依据，开启了深入探究 BRAF 突变型阑尾腺癌独特生物学特性的大门，有望推动该领域的进一步发展，为改善患者的生存状况奠定坚实基础。