基于多组学整合分析的婴儿痉挛症发病机制研究：聚焦亚油酸代谢与HLA-A/SEZ6L2蛋白调控网络

本研究针对婴儿痉挛症(IESS)这一难治性发育性癫痫性脑病的发病机制不明问题，通过GC-MS代谢组学和iTRAQ蛋白质组学技术，首次发现脑脊液中亚油酸代谢紊乱及其关联蛋白HLA-A/SEZ6L2的显著下调。研究揭示了神经炎症与细胞膜稳定性异常在IESS中的作用，为开发新型生物标志物和治疗靶点提供了重要依据。

　　

婴儿痉挛症(IESS)作为婴幼儿期最严重的癫痫性脑病之一，临床表现为痉挛发作、高度失律脑电图和精神运动发育倒退。尽管促肾上腺皮质激素(ACTH)和生酮饮食等治疗手段已有应用，但约50%病例仍无法明确病因，现有疗法存在控制率低、副作用大等局限。这一临床困境的核心在于对IESS复杂发病机制的认知不足——既往研究虽发现STXBP1、CDKL5等基因突变，但代谢与免疫调控网络的异常尚未系统阐明。

四川大学华西第二医院儿科的研究团队在《Scientific Reports》发表的最新研究中，创新性地采用多组学整合分析策略。通过收集6例初诊IESS患儿和6例良性颅内高压对照的脑脊液样本，结合气相色谱-质谱(GC-MS)非靶向代谢组学和同位素标记(iTRAQ)定量蛋白质组学技术，发现亚油酸代谢通路的关键改变：代谢组学分析鉴定出24种差异代谢物（12上/12下调），其中亚油酸在KEGG通路中具有最高影响值；蛋白质组学则揭示79种差异蛋白（18上/61下调），HLA-A和SEZ6L2蛋白显著下调并与亚油酸代谢显著相关。通过扩大样本量至10例/组进行ELISA验证，证实了这两种蛋白的异常表达模式。

代谢组学特征显示IESS患儿脑脊液中亚油酸代谢显著紊乱，该分子不仅参与细胞膜结构组成，其衍生物花生四烯酸更是前列腺素等活性物质的前体。OPLS-DA模型明确区分病例与对照组（图1A），通路分析发现该代谢异常通过影响RAS/MAPK信号传导和突触小泡内吞作用（图1F-G）。

蛋白质组学特征表明HLA-A（主要组织相容性复合体I类分子）的异常可能改变抗原呈递过程，而神经元特异性蛋白SEZ6L2的缺陷会干扰ADD蛋白磷酸化及谷氨酸受体调控（图2E-F）。GO分析显示这些差异蛋白富集于细胞膜组分和生长因子受体活性（图3），暗示其通过破坏神经元信号传导参与发病。

多组学关联分析构建了"代谢-蛋白"调控网络（图4A）：亚油酸水平降低可能通过以下机制致病：①改变细胞膜流动性影响离子通道功能；②通过HLA-A下调引发异常免疫应答；③SEZ6L2缺陷导致突触可塑性障碍。ELISA验证确认HLA-A和SEZ6L2蛋白在IESS组显著下调（图4B-C），这为理解神经炎症与代谢紊乱的交互作用提供了新视角。

该研究的突破性在于首次建立了亚油酸代谢-HLA-A/SEZ6L2轴与IESS的关联，为临床带来三重启示：①脑脊液亚油酸水平可作为疗效监测指标；②HLA-A基因型或能预测药物不良反应风险；③SEZ6L2为开发靶向神经保护剂提供新靶点。局限性在于样本量较小且未阐明亚油酸与差异蛋白间的直接作用机制，未来需通过动物模型验证这一调控网络。这项多组学研究为破解IESS治疗难题开辟了代谢-免疫-神经交叉研究的新范式。