揭秘 V1-LP 神经环路：对抗抑郁症的新希望

抑郁症病因不明且异质性高，为探究视觉皮层（V1）影响抑郁样行为的精确神经环路，研究人员以雄性小鼠为对象开展研究。结果发现 V1→LP 环路可调节抑郁样行为，Gγ4是关键调节因子。该成果为抑郁症治疗提供潜在靶点。

　　在神经科学和心理健康领域，抑郁症始终是一座难以攻克的大山。它作为一种极为常见的精神疾病，就像一个隐藏在暗处的 “幽灵”，悄无声息地影响着全球无数人的生活。据统计，抑郁症在全球疾病负担排名中位居第二，给患者及其家庭带来了沉重的痛苦和负担。

一直以来，抑郁症的病因如同迷雾，难以捉摸，其高度的异质性更是让研究和治疗困难重重。虽然我们知道情感障碍与 Papez 环路的损伤密切相关，涉及下丘脑、海马体等多个核心区域，但随着研究的深入，科学家们发现，一些以往被认为与情感关联不大的脑区，比如枕叶视觉皮层，竟然也和抑郁症有着千丝万缕的联系。有研究表明，抑郁症可能导致视觉皮层结构异常、视觉运动抑制失调等问题，甚至连氯胺酮快速抗抑郁的机制都与视觉皮层 γ 振荡增强有关。此外，临床研究还发现抑郁症患者丘脑存在结构和功能异常。然而，视觉皮层及其相关神经环路究竟如何在抑郁症的发生发展中发挥作用，仍然是一个未解之谜。

为了揭开这个谜团，来自南京大学医学院、东南大学医学院等多家国内研究机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解抑郁症的发病机制和寻找新的治疗靶点带来了新的曙光。

研究人员在这项研究中主要运用了慢性束缚应激（CRS）小鼠模型、光遗传学、化学遗传学、蛋白质组学等关键技术。通过建立 CRS 小鼠模型模拟人类抑郁症状态，利用光遗传学和化学遗传学精准调控神经元活动，借助蛋白质组学分析筛选关键分子，从而全面深入地探究相关神经环路和分子机制。

下面来看看具体的研究结果：

1. 慢性应激导致抑郁样小鼠 V1 神经元活动减少：研究人员采用 CRS 方案（连续 21 天，每天束缚 2 小时）建立小鼠抑郁模型，并与急性束缚应激（ARS，第 21 天束缚 2 小时）小鼠对比。行为学测试显示，CRS 小鼠蔗糖偏好降低、强迫游泳实验（FST）不动时间增加，而 ARS 小鼠无抑郁样行为。进一步研究发现，CRS 小鼠 V1 区域 c-Fos⁺细胞数量显著减少，且主要集中在 5、6 层，该数量与抑郁样行为严重程度呈负相关。这表明慢性应激会使表现出抑郁样行为的小鼠 V1 神经元活动减少。
2. 激活 V1 神经元产生抗抑郁样效果：研究人员通过化学遗传学方法，将 hM3D (Gq) 腺相关病毒（AAV）注入 C57 小鼠 V1 区域，腹腔注射氯氮平 - N - 氧化物（CNO）激活神经元。结果显示，多次注射 CNO 能显著减少 FST 不动时间、增加蔗糖摄入量。随后利用光遗传学技术，用 470nm 蓝光刺激感染 ChR2 的 V1 神经元，同样发现能缓解 CRS 小鼠在 FST 和蔗糖偏好实验（SPT）中的抑郁样行为。这充分说明 CRS 诱导的抑郁样行为源于 V1 神经元活动降低，激活 V1 神经元可产生抗抑郁效果。
3. V1 谷氨酸能神经元介导抑郁样行为：对 CRS 小鼠 V1 神经元进行染色分析，发现兴奋性神经元标记物 CaMKIIα⁺神经元数量减少，抑制性神经元标记物 GAD67⁺神经元数量增加，表明 CRS 暴露显著降低 V1 兴奋性神经元活动。体内光度法记录显示，CRS 小鼠 V1 兴奋性神经元自发钙信号减少。化学遗传学抑制 V1 区域 CaMKIIα⁺神经元活动，会使小鼠 FST 不动时间增加、蔗糖偏好降低；激活这些神经元则可缓解抑郁样行为。这证实了 V1 谷氨酸能神经元活动减弱与抑郁情绪状态相关，且在 CRS 小鼠抑郁样行为中起重要介导作用。
4. 光遗传学激活 V1 - LP 谷氨酸能通路改善抑郁样行为：研究人员通过病毒示踪发现，V1 神经元主要投射到外侧后丘脑核（LP）、外侧背丘脑核（LD）和上丘（SC）。光遗传学激活 V1 投射到 LP 的谷氨酸能轴突，可减少正常小鼠 FST 不动时间，改善 CRS 抑郁小鼠的绝望和快感缺失症状；而激活投射到 LD 或 SC 的轴突无此效果。进一步研究表明，V1 神经元主要通过单突触谷氨酸能突触支配 LP 神经元，V1 - LP 投射在抑郁样行为调节中起关键作用。
5. 激活 Glu^V1→LP神经元缓解抑郁样行为：研究人员标记 Glu^V1→LP神经元后发现，CRS 抑郁样小鼠 V1 中该神经元激活比例显著降低。化学遗传学激活 Glu^V1→LP神经元，可减少正常小鼠 FST 不动时间，改善 CRS 小鼠抑郁样行为；抑制这些神经元则会加重抑郁症状。这表明激活 Glu^V1→LP神经元足以改善长期应激诱导的抑郁样症状。
6. V1 谷氨酸能神经元中 Gγ₄下调加剧抑郁样行为：利用基于同位素标记相对和绝对定量（iTRAQ）的蛋白质组学分析，研究人员发现 CRS 小鼠 V1 组织中 Gγ₄表达显著降低。Gγ₄蛋白水平与抑郁样行为严重程度呈负相关，且主要存在于 V1 谷氨酸能神经元中。敲低 V1 谷氨酸能神经元中的 Gγ₄，会加重 CRS 诱导的抑郁样表型，降低神经元兴奋性，增强抑制性突触传递。这说明 Gγ₄在调节 V1 神经元活动和抑郁样行为中起关键作用。
7. Glu^V1→LP通路中 Gγ₄的改变引发抑郁样行为：研究发现 CRS 小鼠 Glu^V1→LP神经元中 Gγ₄表达降低。在亚阈值应激模型和 CRS 模型中，敲低 Glu^V1→LP神经元的 Gγ₄会加重抑郁样行为；而过表达 Gγ₄则可缓解 CRS 小鼠的抑郁样表型。这表明调节 Glu^V1→LP神经元中 Gγ₄水平，可有效改善或加重抑郁样行为。

综合以上研究，研究人员得出结论：慢性应激导致初级视觉皮层相关微环路中神经元活动降低，进而引发抑郁样行为。V1，尤其是投射到 LP 的 V1 谷氨酸能神经元亚群，在介导抑郁样行为中起关键作用。Gγ₄表达下降介导了 V1 和 V1 - LP 谷氨酸能投射功能下降，导致突触传递功能障碍，最终促使抑郁症发生。该研究揭示了 V1 可能是应对慢性应激、介导抑郁样行为诱导和表达的关键节点。

这项研究意义重大，它首次深入揭示了 V1 - LP 神经环路在抑郁症发病机制中的重要作用，为理解抑郁症的神经生物学机制提供了全新视角。同时，确定 Gγ₄为关键调节分子，为开发针对抑郁症的分子和神经调节干预措施提供了潜在靶点，有望推动抑郁症治疗领域的重大突破，为广大抑郁症患者带来新的希望。