靶向 TFF3 联合 c-MET 抑制剂：ER+HER2+乳腺癌治疗新希望

ER+HER2+乳腺癌治疗面临挑战，如 ER 与 HER2 通路相互作用导致耐药。研究人员针对此开展 TFF3 在该疾病中作用及联合治疗策略研究。结果发现抑制 TFF3 与 c-MET 抑制剂协同有效，为治疗提供新方向。

　　在乳腺癌的治疗领域，ER⁺HER2⁺乳腺癌（mammary carcinoma，MC）是一个独特且棘手的亚型。它约占乳腺癌病例的 10%，其生物学特性与其他亚型不同，HER2 基因扩增会使癌细胞增殖、肿瘤生长和转移能力增强，而大约 60 - 70% 的 HER2⁺MC 病例还同时表达雌激素受体 -α（ERα）。目前针对 ER⁺HER2⁺MC 的治疗面临诸多困境，一方面，联合抗雌激素和 HER2 靶向治疗虽有一定效果，但 ER 和 HER2 通路之间复杂的双向串扰阻碍了治疗效果；另一方面，现有的治疗方法因抗雌激素和 HER2 靶向疗法的局限性以及缺乏治疗耐药的预测标志物，疗效有限。因此，探寻新的靶向治疗策略迫在眉睫。

为了解决这些难题，清华大学深圳国际研究生院等机构的研究人员开展了深入研究。他们聚焦于三叶因子 - 3（Trefoil Factor - 3，TFF3）在 ER⁺HER2⁺MC 中的作用及机制，并探索新的联合治疗策略。研究发现，抑制 TFF3 与 c-MET 抑制剂协同作用，可有效降低 ER⁺HER2⁺MC 细胞的癌干细胞（cancer stem cell，CSC）样表型和转移负担。这一研究成果为 ER⁺HER2⁺MC 的治疗提供了新的方向，意义重大，相关论文发表在《Cell Death and Disease》。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是细胞实验技术，使用 MDA - MB - 361 和 BT474 细胞系进行细胞培养和转染，构建稳定表达或敲低 TFF3 的细胞模型；二是蛋白质分析技术，通过蛋白质免疫印迹（Western blot，WB）分析检测蛋白表达和磷酸化水平；三是动物实验技术，利用雌性 BALB/c 无胸腺裸鼠建立原位 ER⁺HER2⁺MC 异种移植模型，评估药物治疗效果 ；四是高通量筛选技术，对 247 种抗癌化合物与 TFF3 小分子抑制剂（AMPC）的组合进行高通量筛选，寻找协同作用的药物组合。

研究结果主要包括以下几个方面：

• TFF3 对 ER⁺HER2⁺MC 细胞致癌性的影响：过表达 TFF3 促进 ER⁺HER2⁺MC 细胞增殖、存活、非锚定依赖性生长、3D 生长、CSC 样表型、迁移、侵袭和异种移植生长；而敲低 TFF3 则抑制这些致癌特性。
• AMPC 对 ER⁺HER2⁺MC 细胞的作用：AMPC 可抑制 TFF3 二聚化，进而减少 TFF3 介导的癌细胞存活信号通路。实验表明，AMPC 能剂量依赖性地抑制 ER⁺HER2⁺MC 细胞增殖、诱导凋亡，抑制细胞的非锚定依赖性生长、3D 生长和 CSC 样行为。
• 筛选与 AMPC 协同作用的化合物：通过高通量组合抗癌化合物库筛选，发现 c-MET 抑制剂（c-METis）与 AMPC 协同作用最强。在 MDA - MB - 361 和 BT474 细胞中，二者联合治疗显著降低细胞活力，减少细胞存活和生长。
• AMPC 与 c-METis 联合治疗的效果：联合治疗不仅抑制细胞增殖、促进凋亡，还显著降低细胞的迁移和侵袭能力，抑制 CSC 样表型。在体内实验中，联合治疗有效抑制 MDA - MB - 361 异种移植瘤的生长，减少肺转移，降低 CSC 标记物的表达。
• TFF3 与 c-MET 的关系：TFF3 可通过正反馈环激活 c-MET 信号通路，增强 ER⁺HER2⁺MC 细胞的 CSC 样表型。c-MET 的激活也会影响 TFF3 的表达，二者相互作用，共同调控肿瘤的发生发展 。

研究结论和讨论部分指出，TFF3 在 ER⁺HER2⁺MC 细胞的致癌性和疾病进展中起着关键作用。抑制 TFF3 可增强 c-MET 抑制的效果，为 ER⁺HER2⁺MC 的治疗提供了新的联合治疗策略。虽然目前 c-MET 抑制剂在乳腺癌治疗中尚未获得 FDA 批准，但相关临床试验正在进行。未来，进一步优化治疗方案，如延长治疗时间、调整剂量或联合其他药物（如选择性雌激素受体调节剂或 HER2 靶向药物），可能会更有效地治疗 ER⁺HER2⁺MC，改善患者预后。该研究不仅加深了对 ER⁺HER2⁺MC 进展机制的理解，还为乳腺癌的靶向治疗开辟了新的道路，具有重要的临床指导意义。