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Gasdermin（GSDMs）蛋白家族在细胞焦亡中起关键作用，但其孔形成机制不明。研究人员通过分子动力学模拟，研究 GSDMD 和 GSDMA3 单体插入脂质双层的能量景观，发现二者差异显著，这为理解 GSDMs 孔形成机制提供重要依据。
在生命的微观世界里，细胞如同一个个精密运转的小机器，而细胞死亡则是其中一个重要且复杂的过程。细胞焦亡（pyroptosis）作为一种程序性细胞死亡方式，一直备受科学家们关注。Gasdermin（GSDMs）蛋白家族是细胞焦亡的重要执行者，它们能够在细胞膜上形成孔道，导致细胞内容物外流，最终引发细胞破裂。然而，尽管近年来对 GSDMs 的研究不断深入，但其孔形成的具体分子机制仍然是个未解之谜。不同的 GSDMs 在结构和功能上存在差异，这使得揭示其孔形成机制变得更加困难。此外，GSDMs 与多种疾病的发生发展密切相关，如慢性炎症性疾病、癌症等，深入了解其作用机制对于开发相关疾病的治疗策略至关重要 。
为了揭开 GSDMs 孔形成的神秘面纱，来自德国斯图加特大学斯图加特模拟科学中心（Stuttgart Center for Simulation Science, Cluster of Excellence EXC 2075, University of Stuttgart）的研究人员 Viktoria Korn 和 Kristyna Pluhackova 开展了一项深入研究。他们聚焦于 Gasdermin D（GSDMD）和 Gasdermin A3（GSDMA3）这两种属于同一孔形成蛋白家族的成员，通过广泛的原子分子动力学模拟，详细研究了它们单体插入脂质双层时的能量景观，试图从中找到孔形成机制的线索。
研究结果发表在《Communications Chemistry》上，为我们理解 GSDMs 的功能提供了新的视角。该研究发现，GSDMD 和 GSDMA3 在膜插入过程中展现出截然不同的能量景观。GSDMD 的膜插入自由能垒低于 GSDMA3，且 GSDMD 更倾向于膜插入状态，而 GSDMA3 则更倾向于膜吸附状态。这表明 GSDMD 可能先插入膜中再进行寡聚化，而 GSDMA3 则是先寡聚化再插入膜中 。
研究人员在实验过程中使用了多种技术方法。首先是分子动力学模拟（Molecular Dynamics Simulations），通过构建模型对 GSDMD 和 GSDMA3 单体在脂质双层中的行为进行模拟。利用几何微扰（Geometric Perturbation）即 “伞形采样” 技术，获取不同状态下的结构信息。还运用了多种分析方法，如对蛋白质与脂质相互作用、盐桥形成等进行分析，以探究其在膜插入过程中的作用 。
在研究结果部分，首先发现 GSDMD 和 GSDMA3 在膜插入的 β - 发夹区域存在差异。GSDMD 的 β - 发夹更长，且带有更多极性和带电残基，而 GSDMA3 仅在发夹两端有带电残基。这种结构差异影响了它们与脂质和水的相互作用，进而影响孔形成。
其次，膜插入的 GSDMD 和 GSDMA3 呈现不同的构象。GSDMD 单体在大肠杆菌脂质双层中能稳定插入，其 β - 发夹会围绕水分子扭转；而 GSDMA3 单体则会转移到胞质脂质层，形成的缺陷含较少水分子。同时，GSDMD 能与更多磷脂酰乙醇胺（PE）脂质相互作用，将更多水分子和脂质头基团拉入膜中，形成更大的水孔 。
再者，二者膜插入 / 切除的能量学存在显著差异。GSDMD 进入膜的能量垒仅为 2.0 kcal/mol，远低于 GSDMA3 的 5.6 kcal/mol，且在膜内的能量最小值更深、更宽。GSDMD 在膜吸附状态下没有单一稳定的势阱，而 GSDMA3 有。在膜插入过程中，GSDMD 能形成更多盐桥，屏蔽电荷，降低插入能量 。
研究结论表明，GSDMD 和 GSDMA3 虽然同属 Gasdermin 蛋白家族，但在膜插入行为、能量景观、与脂质相互作用等方面存在诸多差异。这些差异为解释它们不同的孔形成机制提供了依据。同时，研究还强调了蛋白质 - 脂质相互作用在孔形成过程中的关键调节作用。这一研究成果不仅有助于我们深入理解细胞焦亡的分子机制，还为开发针对相关疾病的治疗策略提供了理论基础，例如可能为以 GSDMs 为靶点的药物研发提供新的思路 。
