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肝癌转移（LM）治疗手段有限、预后差，免疫治疗常因肿瘤微环境（TME）免疫排斥而耐药。研究人员探究 WNT11 在 LM 中的作用机制，发现其促进 CD8+ T 细胞排斥和抑制，CAMKII 抑制剂可增强抗 PD-1 疗效，血清 WNT11 或可作生物标志物，为 LM 免疫治疗提供新靶点和方向。
在癌症治疗的战场上，肝癌转移是一座难以攻克的险峻山峰。它严重威胁患者生命，现有的治疗手段却十分有限。手术切除虽然有效，但适合的患者少之又少。化疗、放疗等常规疗法效果不佳，免疫治疗也常因肿瘤微环境（TME）中 CD8
+T 细胞被排斥而难以发挥作用，导致患者预后很差。因此，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
为了攻克这一难题，复旦大学上海癌症中心等机构的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦于 WNT11，试图揭开它在肝癌转移免疫逃逸和抗 PD-1 治疗耐药中的神秘面纱。研究发现，WNT11 在肝癌转移中扮演着关键的反派角色，它能促进 CD8+T 细胞的排斥和抑制，与患者不良预后相关。不过，研究人员也找到了对抗 WNT11 的 “秘密武器”——CAMKII 抑制剂。在小鼠模型中，它与抗 PD-1 疗法联合使用，可显著抑制肝癌转移。此外，血清中 WNT11 的表达水平有望成为一种微创生物标志物，用于预测结直肠癌肝癌转移患者对免疫治疗的反应。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为肝癌转移的治疗带来了新的希望。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了来自复旦大学上海癌症中心和上海交通大学医学院附属上海总医院的患者样本队列，包括结直肠癌和胰腺癌的原发肿瘤及配对肝转移组织。通过构建小鼠肝癌转移模型，模拟疾病在体内的发展过程。采用单细胞转录组学、空间转录组学和质谱流式细胞术（CyTOF）等技术，深入分析肿瘤微环境中的细胞组成和分子变化。还运用染色质免疫沉淀 - 定量聚合酶链反应（ChIP-qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等方法，探究相关基因和蛋白的调控机制。
下面来详细看看研究结果。首先，研究人员发现 WNT11 与肝癌转移中 CD8+T 细胞排斥及不良预后有关。通过对已发表的肝癌转移队列分析，发现 Wnt 信号通路与 CD8+T 细胞浸润减少相关，其中 WNT11 预示着较差的预后，AFF3 则相反。在结直肠癌和胰腺癌组织芯片中也验证了肝癌转移中 WNT11 高表达、AFF3 低表达的现象。
其次，敲低癌细胞中的 WNT11 可抑制肿瘤生长，改善免疫健全小鼠的生存。实验表明，敲低 WNT11 对癌细胞体外增殖、迁移和侵袭无明显影响，但在免疫健全小鼠体内，可显著延长生存期，减少转移瘤负担。同时，敲低 WNT11 还能增加肿瘤中 CD8+T 细胞的浸润，增强其细胞毒性，促进对肿瘤细胞的杀伤。
然后，敲低 WNT11 可改变肿瘤微环境。质谱流式细胞术分析显示，敲低 WNT11 后，肝癌转移瘤中 CD8+T 细胞增加，CD206+巨噬细胞减少。这表明敲低 WNT11 可改善肿瘤免疫微环境，增强免疫细胞对肿瘤的攻击能力。
进一步研究发现，敲低 WNT11 可刺激 CD8+T 细胞增殖和杀伤肿瘤细胞，这一过程通过 AFF3 介导。敲低 WNT11 可增加 CD8+T 细胞的增殖，减少其凋亡。同时，AFF3 作为 WNT11 的下游调节因子，在调节癌细胞对 CD8+T 细胞的免疫抑制作用中发挥重要作用。
在探究敲低 WNT11 促进 T 细胞激活的机制时，研究人员发现这一过程通过 CXCL10/CXCR3 和 CCL4/CCR5 信号通路实现。敲低 WNT11 可增加 CXCL10 和 CCL4 的表达，促进 T 细胞的增殖和激活。抑制 CXCR3 和 CCR5 受体，可部分阻断这一过程，表明这两条信号通路在调节 T 细胞免疫中具有重要作用。
此外，WNT11 可促进肝癌转移中 CD206+巨噬细胞的极化，这一过程通过 IL17D-CD93 轴介导。WNT11 高表达的癌细胞可促进巨噬细胞向 M2 型极化，抑制 CD8+T 细胞的功能。而 IL17D 在其中起到关键作用，它可促进巨噬细胞的 M2 极化，敲低 IL17D 或 CD93 可抑制这一过程。
最后，研究人员发现 CAMKII 拮抗剂可增强抗 PD-1 疗法的疗效。在小鼠肝癌转移模型中，CAMKII 抑制剂 KN93 与抗 PD-1 疗法联合使用，可显著降低肝癌转移负担，增加 CD8+T 细胞浸润，减少 CD206+巨噬细胞数量。血清 WNT11 水平可作为预测免疫治疗反应的潜在生物标志物，为临床治疗提供参考。
综上所述，本研究揭示了 WNT11 在肝癌转移免疫逃逸和抗 PD-1 治疗耐药中的重要作用机制。WNT11 通过 CAMKII 介导的细胞因子表达，调节 CD8+T 细胞和 CD206+巨噬细胞，塑造了免疫抑制性的肿瘤微环境。CAMKII 作为关键靶点，为肝癌转移的免疫治疗提供了新的方向。血清 WNT11 水平作为潜在生物标志物，有助于预测免疫治疗的效果，实现精准治疗。不过，本研究也存在一定局限性，如使用的是同基因非原位 / 非自发肿瘤模型，可能无法完全模拟人类癌症中的肿瘤 - 免疫相互作用。未来还需要进一步研究，以更好地将这一成果应用于临床，为肝癌转移患者带来更多希望。
