α-卤代Rh-卡宾不对称多组分三官能团化反应：高效构建手性β-氨基酯的新策略

本研究针对金属卡拜前体有限性及催化转移反应中立体选择性控制难题，开发了手性磷酸(CPA)催化α-卤代Rh-卡宾不对称三官能团化反应。通过Rh2(OAc)4与CPA协同催化体系，成功实现二醇、亚胺与α-卤代重氮酯的三组分偶联，高效构建含环状缩酮结构的手性β-氨基酯类化合物（收率最高93%，对映选择性>99% ee）。该工作为复杂生物活性分子合成提供了新范式。

　　

在合成化学领域，如何高效构建含多手性中心的复杂分子始终是核心挑战。特别是β-氨基酯类化合物，作为众多生物活性分子的关键骨架，其立体选择性合成一直备受关注。传统方法往往面临步骤冗长、官能团兼容性有限等问题，而金属卡拜中间体虽具有独特的反应活性，却因前体匮乏和立体控制困难导致应用受限。针对这一现状，华东师范大学的研究团队在《Nature Communications》发表了创新性成果，通过开发α-卤代Rh-卡宾的新型反应模式，实现了高效不对称三官能团化反应。

研究团队采用Rh₂(OAc)₄与手性磷酸(CPA)协同催化策略，结合密度泛函理论(DFT)计算和实验验证，系统优化了反应条件。关键技术包括：1）α-卤代重氮酯的定向活化；2）CPA/Cs₂CO₃双调控体系建立；3）非共价相互作用驱动的立体控制；4）克级规模制备及衍生化验证。

反应优化

通过对比溴代/氯代重氮酯（1a/1la）等前体，发现Rh₂(OAc)₄在CH₂Cl₂中效果最优。关键突破在于添加Cs₂CO₃中和HBr，使对映选择性从<5% ee提升至92% ee。

底物拓展

研究成功实现57种底物兼容，包括：

• 亚胺系列：芳环含卤素/甲氧基（5n-5t, 70-93%收率, 84-93% ee）、杂环（5u, 90% ee）及α,β-不饱和体系（5w, 84% ee）

• 二醇系列：C₂-C₆链长（5ba-5bc）、烯烃（5bd, 96% ee）及天然产物骨架（松香二醇衍生物5bj, IC₅₀ 1-4μM）

机理研究

控制实验结合DFT计算揭示：

1. 卡拜中间体A经分子内亲核攻击形成叶立德B

2. C-Br键断裂生成Fischer型Rh-卡宾C（能垒2.1 kcal/mol）

3. CPA通过C-H···O相互作用（键长2.003 ?）控制立体选择性

该研究不仅拓展了金属卡拜化学的应用边界，更为抗肿瘤先导化合物开发提供了新思路。通过一锅法构建含环状缩酮的β-氨基酯骨架，其衍生化产物（如螺氮杂环丁烷9）展现出优异的生物活性。工作提出的"CPA/铑协同催化"模式为多组分反应设计提供了普适性策略。