基质诱导的癌症治疗耐药性关键给药策略建模研究

本研究针对肿瘤微环境(TME)中基质细胞通过分泌生长因子(GF)导致抗癌治疗耐药的临床难题，通过建立数学模型揭示了药物浓度阈值与治疗响应的非线性关系。研究人员开发了包含癌症细胞(C)、基质细胞(S)、药物(D)和生长因子(G)相互作用的动力学模型(式1)，发现基质细胞分泌表皮生长因子(EGF)会显著改变抗EGFR治疗药物西妥昔单抗(CTX)的有效浓度窗口。研究首次量化了CRC-CAF(结直肠癌-癌症相关成纤维细胞)系统中CTX临界浓度(0.86 μg/mL)，并提出延迟给予EGF阻断剂(aEGF)的联合治疗方案可使药物浓度维持在疗效窗口内。该成果为克服微环境介导的耐药性提供了理论框架，发表于《npj Systems Biology and Applications》。

　　

在抗癌治疗领域，一个令人困扰的现象是：明明使用了足量药物，肿瘤却依然"死灰复燃"。这背后隐藏着肿瘤微环境(TME)中基质细胞的"叛变"行为——它们会分泌保护性因子，为癌细胞撑起"保护伞"。特别是在结直肠癌(CRC)治疗中，癌症相关成纤维细胞(CAF)被发现在抗EGFR药物西妥昔单抗(CTX)作用下，会反常地增加表皮生长因子(EGF)分泌，这种"助纣为虐"的行为严重削弱了药物疗效。

明尼苏达大学(University of Minnesota)的Anna K. Kraut、Jasmine Foo团队与南加州大学的Shannon M. Mumenthaler实验室合作，在《npj Systems Biology and Applications》发表了一项突破性研究。他们构建了包含癌症细胞(C)、基质细胞(S)、药物(D)和生长因子(G)四要素的动力学模型(式1)，通过微分方程量化了各组分间的复杂相互作用。研究采用CRC细胞系与患者来源CAF共培养实验数据，结合CTX剂量响应曲线和EGF分泌动力学检测，建立了参数化的数学模型。

研究首先揭示了药物响应的"双刃剑"效应：当CTX浓度超过阈值(?D=0.0049 μg/mL)时，会触发CAF大量分泌EGF，反而使癌细胞获得耐药性。通过求解临界浓度方程D_crit(G)=D₅₀(G)?(r_C^max/|r_C^min|)，团队计算出CRC治疗中CTX必须达到0.86 μg/mL才能克服微环境耐药(式14)。更巧妙的是，他们发现延迟2-3天给予EGF阻断剂能显著延长药物有效期——这相当于在CTX浓度衰减时"补刀"，关闭CAF提供的逃生通道。

在给药方案优化方面，模型显示传统"高剂量少次"给药的弊端：药物浓度会在CAF触发阈值附近徘徊，反而促进耐药。而"低剂量高频"给药(如每7天1 μg/mL CTX)能维持浓度在0.8-1.2 μg/mL的理想窗口。当联合使用aEGF时，即使将CTX剂量降至0.85 μg/mL，仍能实现肿瘤消退——这为减轻患者毒副作用提供了新思路。

这项研究的深远意义在于：首次通过动力学模型量化了微环境介导耐药的具体阈值，打破了传统"越高剂量越好"的给药思维。提出的"时间差"联合疗法已在细胞实验显示成效，为临床转化奠定基础。未来可扩展至乳腺癌(IL-6/IL-8介导耐药)和肺癌(ALK抑制剂耐药)等更多基质依赖型癌症，为精准用药提供数学工具。正如作者强调："理解基质细胞与癌细胞的对话节奏，或是破解耐药难题的关键密钥。"