基于基因组数据的深度学习揭示预测注意力缺陷多动障碍药物治疗响应的新基因

本研究针对注意力缺陷多动障碍(ADHD)药物治疗响应个体差异大的临床难题，通过整合全基因组关联分析(GWAS)和深度学习(DL)技术，首次发现TMEM117、MYO5B等基因与ADHD患者对哌甲酯(MPH)和托莫西汀(ATX)的治疗响应显著相关。研究人员构建的卷积神经网络(CNN)模型在独立测试集中预测准确率达61%，为ADHD精准治疗提供了新靶点和预测工具。该成果发表于《Translational Psychiatry》，揭示了神经-代谢系统互作在药物响应中的关键作用。

　　

注意力缺陷多动障碍(ADHD)作为一种高度异质性的神经发育疾病，药物治疗的有效性始终面临巨大挑战——约30-40%患者对一线药物哌甲酯(MPH)反应不佳，非兴奋剂托莫西汀(ATX)的无效比例更高。这种个体差异背后的遗传机制长期不明，导致临床医生只能通过"试错法"调整用药，不仅延误治疗窗口期，还可能增加不良反应风险。尽管既往研究聚焦于多巴胺转运体(SLC6A3)等候选基因，但基于多基因风险评分(PRS)的预测模型仅能解释2%的疗效变异，凸显传统方法的局限性。

北京大学健康科学中心的研究团队创新性地将全基因组扫描与人工智能技术相结合，对241例初治ADHD患儿进行12周药物干预研究。通过分析治疗前后ADHD评定量表(ADHD-RS)得分变化率与基因组数据，不仅发现两个全基因组显著位点(rs10880574 P=2.39×10^-9；rs2000900 P=3.31×10^-9)，还开发出预测准确率达83%的深度学习模型。该成果发表于《Translational Psychiatry》，首次揭示神经与代谢系统的协同作用可能是调控ADHD药物响应的关键枢纽。

研究采用三大关键技术：1)基于Affymetrix6.0芯片对241例样本进行基因分型，经严格质控保留516,369个SNP；2)运用PLINK进行GWAS分析，结合MAGMA和H-MAGMA进行基因/通路富集；3)构建四种深度学习架构(CNN、LSTM、CNN-LSTM、DNN)，以GWAS筛选的SNP作为特征输入，通过Wandb平台优化超参数。

GWAS揭示脑-肠轴相关基因

曼哈顿图显示12号染色体TMEM117基因和18号染色体MYO5B基因达基因组显著性。TMEM117主要表达于脑组织，与内质网应激凋亡通路相关；而MYO5B是调控囊泡运输的关键基因，在消化系统中高表达。孟德尔随机化分析提示这两个基因可能通过影响脂代谢过程（如总胆固醇、低密度脂蛋白等）间接调节药物响应。

深度学习模型的临床转化价值

采用P<1×10^-2阈值筛选的5,516个SNP构建的CNN模型表现最优，验证集均方误差(MSE)仅0.012。模型解释发现，贡献度最高的SNP位于ADHD风险基因NKAIN2内，该基因同时关联物质使用障碍和脂代谢表型。在64例独立测试集中，模型保持61%的预测准确度，显著优于传统随机森林(RF)和支持向量回归(SVR)方法。

功能分析揭示新型生物学机制

对Top300 SNP的富集分析显示，相关基因显著富集于质膜内在组分(GO:0031226, P_FDR=0.023)和甲基苯丙胺依赖表型(GLAD4U, P=1.78×10^-5)。这与GWAS发现的代谢相关基因形成互证，提示ADHD药物可能通过调节神经元膜稳定性与脂代谢微环境发挥疗效。

这项研究突破了ADHD治疗响应预测的瓶颈：一方面，TMEM117和MYO5B的发现为理解药物作用的神经-代谢网络提供新视角；另一方面，CNN模型首次实现基于基因组数据的疗效预测，为临床决策提供量化工具。值得注意的是，MYO5B作为双相障碍锂盐响应的风险基因，其跨诊断价值值得深入探索。未来研究可整合肠道菌群等多组学数据，进一步优化预测模型的泛化能力。该成果标志着ADHD治疗从"经验性用药"向"精准干预"迈出关键一步。