编辑推荐：
肝细胞癌（HCC）发病率和死亡率高，现有治疗策略疗效有限。研究人员构建并验证基于血管生成相关基因的风险评分模型预测 HCC 预后。发现高、低风险组预后差异显著，AEBP1 或为潜在治疗靶点，为个性化治疗提供方向。
在医学领域，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是一个极为棘手的难题。它是全球常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率都相当高。近年来，肝癌的发病数量持续上升，预计到 2025 年，每年新增确诊患者将超 100 万。HCC 作为原发性肝癌中最常见的类型，占比超过 90%。其发病与多种因素相关，像病毒性肝炎（乙肝、丙肝）、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病，以及黄曲霉毒素、马兜铃酸等饮食毒素的暴露。尽管目前在手术切除、肝移植、射频消融、经导管动脉化疗栓塞、靶向治疗和免疫治疗等方面取得了一些进展，但对于 HCC 患者来说，治疗效果仍然不太理想。晚期肝癌患者的中位生存时间仅 1 - 1.5 年，整体 5 年生存率不到 20%。所以，寻找能精准预测 HCC 预后并指导更有效治疗的新生物标志物，成了医学研究的迫切需求。
血管生成在肿瘤的发生发展过程中扮演着关键角色。它就像为肿瘤生长搭建的 “补给线”，源源不断地为肿瘤提供氧气和营养物质，助力肿瘤快速生长、转移，还能通过改变免疫抑制微环境促进肿瘤免疫逃逸。对于 HCC 这种典型的富血管肿瘤，抗血管生成治疗虽展现出一定潜力，比如索拉非尼作为首个获批的血管生成抑制剂用于晚期 HCC 一线治疗，但由于患者个体差异大，治疗效果并不显著。而且，血管生成相关基因在 HCC 预后中的具体价值还未完全明确。
为了攻克这些难题，贵州医科大学附属医院等机构的研究人员开展了一项系统性研究。他们旨在构建并验证一个基于血管生成相关基因的风险评分模型，以此来预测 HCC 的预后，并深入探究相关基因的功能。研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 HCC 的诊疗带来了新的希望。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从公共数据库（如 TCGA、GEO）获取 RNA 测序数据和临床数据，并从 GeneCards、MSigDB 数据库筛选出血管生成相关基因。接着，利用加权基因共表达网络分析（WGCNA）、单因素 Cox 回归分析、LASSO - Cox 回归分析等方法构建风险评分模型。同时，借助 GSVA 分析评估基因集变化，使用 CIBERSORT、ESTIMATE、TIMER 等数据库分析免疫浸润情况。此外，还通过实时荧光定量 PCR（qRT - PCR）和蛋白质免疫印迹（WB）技术对相关基因的表达进行验证。
下面来详细看看研究结果：
- 获取血管生成相关基因并构建预后模型：研究人员通过数据库检索和筛选，确定了 36 个与血管生成密切相关的基因。利用 WGCNA 分析，发现绿色和棕色模块与血管生成评分相关性最高。进一步筛选后，对其中 30 个基因进行单因素 Cox 回归分析，找出与肝癌预后相关的基因。再通过 LASSO - Cox 回归分析，最终确定了 13 个关键基因，构建出风险评分模型。依据该模型计算出的风险评分中位数，将患者分为高风险组和低风险组。结果显示，高风险组患者预后较差，死亡率更高；低风险组患者的总生存期（Overall Survival，OS）明显高于高风险组。在 TCGA 数据库训练集中，该模型预测 1 年、3 年和 5 年生存的曲线下面积（Area Under the Curve，AUC）分别为 0.73、0.67 和 0.76；在 GSE116174 验证队列中，AUC 值分别为 0.79、0.76 和 0.92，表明模型具有良好的预测准确性。
- 高、低风险组临床因素分析：结合 TCGA 数据库中肝癌患者的临床数据与预后模型分析发现，患者的年龄、性别与风险评分无显著差异，但肿瘤 TNM 分期中，T1 - T3 期患者风险评分越高，肿瘤越大；癌症分期 1 - 3 期患者，风险评分越高，病情进展越明显，生存结局越差。
- 独立预后指标分析：单因素和多因素 Cox 回归分析表明，风险评分是评估肝癌患者预后的重要独立因素，其危险比（Hazard Ratio，HR）为 2.64（95% 置信区间 1.990 - 3.52，P<0.001）。此外，癌症分期也是独立预后因素（HR = 1.882，95% 置信区间 1.338 - 2.464，P<0.001）。研究人员构建的列线图和校准曲线进一步验证了风险评分模型在预测 HCC 患者预后方面的准确性和实用性。
- GSVA 分析：对高、低风险组进行 GSVA 分析发现，高风险组患者在嘌呤、嘧啶和核黄素代谢途径中活性更高。这意味着血管生成与代谢过程的改变存在关联，高风险组肿瘤可能具有更侵袭性的特征，预后更差，也为探索高风险 HCC 患者的代谢途径作为潜在治疗靶点提供了方向。
- 免疫浸润分析：利用多种算法分析免疫细胞浸润情况，发现高风险组中 CD8+ T 细胞、γδT 细胞、M1 巨噬细胞、M2 巨噬细胞、静息树突状细胞和静息肥大细胞等免疫细胞浸润水平降低，整体免疫浸润和基质成分减少，免疫检查点基因 CD200 和 CD27 表达较低。不过，高、低风险组的肿瘤免疫功能障碍和排除（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion，TIDE）评分无显著差异，这表明血管生成相关模型与肝癌免疫微环境密切相关，但与 TIDE 评估的免疫逃逸潜力不一定相关，凸显了肝癌肿瘤免疫微环境的复杂性。
- 血管生成相关模型与免疫治疗数据库分析：基于 IMvigor210 免疫治疗队列构建风险评估模型发现，高风险组患者预后不佳。虽然高、低风险组对免疫治疗的反应无显著差异，但不同癌症分期中高、低风险患者比例不同，高风险患者在癌症 1 期和 3 期更为常见，提示该模型在癌症早期检测和预测疾病进展方面具有潜在价值，有助于指导免疫治疗决策。
- 单细胞水平分析血管生成相关基因：通过单细胞分析发现，AEBP1 主要在先天淋巴细胞和肥大细胞中表达，ATP2A3 和 PNMA1 在多种细胞亚群中广泛表达，PLAT 仅在肥大细胞中表达。这些基因在不同细胞亚群中的差异表达，揭示了它们在肿瘤生物学中的潜在作用，为靶向治疗提供了新的思路。
- AEBP1 对 HCCLM3 细胞功能的影响：在 3 对 HCC 组织和癌旁组织中，通过 qRT - PCR 和 WB 检测发现，ATP2A3、AEBP1、PNMA1 和 PLAT 在肝癌组织中高表达。敲低 HCCLM3 细胞中的 AEBP1 后，细胞增殖、迁移和侵袭能力受到抑制，表明 AEBP1 可能通过促进血管生成推动 HCC 进展，是潜在的治疗靶点。
综合研究结论和讨论部分，这项研究构建的基于 13 个血管生成相关基因的风险评分模型，可作为 HCC 患者新的预后生物标志物，有助于医生为患者制定更个性化的治疗策略。同时，AEBP1 作为潜在治疗靶点的发现，为 HCC 的治疗开辟了新方向。不过，研究也存在一些局限性，如 13 - 基因模型需在更大临床数据集进一步验证，样本量较小影响结论的普遍性，且仅验证了 AEBP1 的作用，其具体机制有待深入研究。但总体而言，该研究为 HCC 的诊疗提供了重要的理论依据和实践指导，具有显著的科学意义和临床价值，有望推动 HCC 治疗领域的进一步发展。
