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本文聚焦复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗药物贝兰妥莫单抗（belantamab mafodotin）。其虽因 DREAMM-3 试验未达主要终点被撤市，但单药有临床活性。文中探讨试验失败原因，并介绍后续组合疗法试验成果，为 RRMM 治疗及药物研发提供参考。
引言
多发性骨髓瘤（MM）治疗虽因对其分子病理生理学的深入理解而有所进展，但复发 / 难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者预后仍差，亟需新作用机制（MOA）的疗法。贝兰妥莫单抗（belantamab mafodotin）是一种抗 B 细胞成熟抗原（BCMA）抗体偶联药物（ADC），由人源化、去岩藻糖基化的抗 BCMA 单克隆抗体与微管抑制剂单甲基奥瑞他汀 F（MMAF）连接而成，具有独特 MOA，已获批用于经至少 4 线治疗的 RRMM 患者，但后续又因 Ⅲ 期 DREAMM-3 试验未达主要终点被撤市，不过仍在其他 Ⅲ 期试验中作为 RRMM 治疗方案进行研究。
贝兰妥莫单抗的作用机制
多模式作用机制
BCMA 是 MM 的理想治疗靶点，在恶性浆细胞表面高表达，正常组织中不表达。贝兰妥莫单抗与 BCMA 结合后，细胞抗体内化，释放细胞毒性有效载荷（MMAF），破坏细胞内微管网络，使 MM 细胞周期停滞并凋亡。去岩藻糖基化增强抗体与 FcγRIIIa 的结合，增强抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和吞噬作用（ADCP）。此外，免疫原性细胞死亡可增强抗原呈递，引发持久的适应性免疫反应和免疫记忆1。
作用机制与疗效的关联
贝兰妥莫单抗各 MOA 组分对疗效的具体贡献尚不完全清楚。临床前研究表明，其可靶向分裂和非分裂肿瘤细胞，刺激肿瘤消退，增强反应持久性，增加 T 细胞和自然杀伤淋巴细胞数量，提高 T 细胞活化和免疫介导的肿瘤细胞死亡标记物水平。目前尚未明确 BCMA 表达与治疗反应的相关性，也未找到预测贝兰妥莫单抗临床获益的生物标志物，其耐药机制也有待进一步研究。敏感患者通常反应迅速，且反应会随时间加深2。
贝兰妥莫单抗单药治疗的经验教训
缓解率和缓解持续时间
贝兰妥莫单抗单药治疗 RRMM 有效，包括预处理严重的患者。Ⅰ 期 DREAMM-1 试验中，客观缓解率（ORR）为 60%，中位缓解持续时间（DOR）为 14.3 个月；Ⅱ 期 DREAMM-2 试验中，2.5mg/kg 剂量组 ORR 为 32%，中位 DOR 为 12.5 个月。Ⅲ 期 DREAMM-3 试验中，单药 ORR 为 41%，62% 的缓解者达到≥非常好的部分缓解（≥VGPR），中位 DOR 未达到。与已发表的 RRMM 联合方案数据相比，贝兰妥莫单抗单药治疗的缓解数据积极345。
DREAMM-3 试验中的无进展生存期结果
DREAMM-3 试验中，贝兰妥莫单抗中位无进展生存期（PFS）为 11.2 个月，虽数值上长于泊马度胺和地塞米松的 7.0 个月，但未达到统计学差异。这可能是由于早期贝兰妥莫单抗组疾病进展事件较多，且存在反应异质性，部分患者进展迅速，违反了比例风险假设。此外，试验设计和统计方法也存在不足，如未充分考虑药物作用机制，选择的对照药物和统计假设不合适6。
临床解读与药物研发影响
鉴于贝兰妥莫单抗的多模式 MOA，延长随访时间可能会提高 DREAMM-3 试验的统计效力。眼部不良事件（AE）是含 MMAF 的 ADC 的常见类效应，在贝兰妥莫单抗单药治疗试验中，眼部 AE 导致的停药率低，可通过剂量调整或延长给药间隔有效管理。DREAMM-3 试验未达主要终点导致贝兰妥莫单抗从欧美市场撤市，但研发仍在继续，目前正在研究其与其他标准治疗（SoC）疗法的联合方案789。
贝兰妥莫单抗联合治疗 RRMM 的试验
联合治疗的理论基础
临床前研究显示，来那度胺、泊马度胺和硼替佐米可增强贝兰妥莫单抗的 MOA。这些药物可通过不同机制增强免疫反应、抑制肿瘤生长，联合使用还可能克服耐药性和抗原逃逸问题10。
关键联合试验
在 RRMM 试验中，贝兰妥莫单抗与免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂（PI）联合进行了评估。Ⅰ/Ⅱ 期 Algonquin 研究中，联合治疗的 ORR 达 85.3%，≥VGPR 率为 75.7%。Ⅲ 期 DREAMM-7 和 DREAMM-8 研究在更早治疗线评估联合方案，与对照三联方案相比，显示出更强的疗效，缓解更深、更持久，PFS 显著改善，部分方案还观察到总生存期（OS）的改善。联合方案虽有眼部 AE，但停药率低，可通过剂量和给药方案调整进行管理1112。
结论
DREAMM-3 试验中，贝兰妥莫单抗对比泊马度胺和地塞米松未达到 PFS 优越性的主要终点，导致其在欧美撤市，但单药有临床活性。试验失败受治疗反应异质性、试验设计和统计方法等因素影响。后续研究应探索多药联合方案，根据 DREAMM-3 的经验改进试验设计。DREAMM-7 和 DREAMM-8 研究表明，贝兰妥莫单抗联合方案在 RRMM 早期治疗线有潜力成为新的 SoC。此外，贝兰妥莫单抗在新诊断 MM 中的研究也在进行中，未来还需进一步研究 BCMA 靶向药物的最佳使用时机和与其他药物的联合顺序131415。
