综述：胶质瘤中异常选择性剪接的新兴作用

这篇综述深入探讨了异常选择性剪接（AS）在胶质瘤发生发展中的关键作用，揭示了剪接体成分（如PTBP1、hnRNPs）、非编码RNA（如circ-ATXN1、miR-124）及m6A修饰的调控机制，并提出靶向AS通路（如PRMT5抑制剂、SSOs）可能成为胶质母细胞瘤（GBM）的新型治疗策略。

　　

胶质瘤中IDH-WT GBM与IDH突变亚型的AS异质性

胶质瘤的分子异质性是其治疗难点之一。2021年WHO分类将成人胶质瘤分为IDH突变型（伴或不伴1p/19q共缺失）和IDH野生型（IDH-WT）胶质母细胞瘤（GBM）。研究发现，IDH-WT GBM的AS评分显著高于IDH突变型，例如PTBP1在IDH-WT中高表达，通过抑制神经元特异性CDC42-N剪接维持肿瘤细胞存活。相反，IDH突变型胶质瘤中MBD1外显子10的剪接增加，锌指蛋白（ZNFs）结构域缺失更常见，提示AS差异可能成为亚型分类的分子标志物。

胶质瘤中AS失调的新兴趋势

剪接体成分的异常驱动致癌性剪接事件，如ITSN1基因通过PTBP1调控产生促瘤的ITSN1-s亚型，促进胶质瘤增殖。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的剪接变体GFAPδ/GFAPα比例升高与高级别胶质瘤侵袭性相关，而新型变体GFAPμ在亚型中特异性表达。此外，CERS5和MPZL1的剪接转换（如PTBP1介导的外显子10缺失）通过调控神经酰胺合成和AKT/ERK通路促进胶质瘤干细胞（GSCs）的恶性表型。

剪接因子的核心调控作用

剪接因子（SFs）如SR蛋白（如SRSF3）和hnRNPs（如hnRNPA2/B1）在胶质瘤中异常表达。SRSF3沉默可抑制PDGFRB通路，而hnRNPA2/B1通过调控BIN1、WWOX等肿瘤抑制因子的剪接促进耐药性。TRA2A上调则通过诱导EMT样转变加速肿瘤进展。值得注意的是，hnRNPH1通过调控RON外显子11剪接增强GBM侵袭性，并与免疫微环境重塑相关。

非编码RNA对AS的调控

microRNA（如miR-124）通过靶向PTBP1调控神经元分化相关剪接，而circ-ATXN1在SRSF10介导下促进血管生成。长链非编码RNA（lncRNA）MALAT1通过稳定PTBP1-PSF复合物影响剪接，HIF1A-AS2则通过IGF2BP2/DHX9上调HMGA1表达，与GBM不良预后相关。

AS在治疗抵抗中的角色

放疗和化疗可诱导AS事件，如BCL-X剪接失衡（促生存的Bcl-xL增加）导致放射抵抗。靶向SF3B1或使用剪接转换寡核苷酸（SSOs）纠正BCL-X比例可恢复敏感性。此外，MKNK2剪接变体（Mnk2a/Mnk2b）调控eIF4E磷酸化，其干预可逆转TMZ耐药。胶质瘤间质转化（MES）中，RSRP1通过PARP6外显子跳跃激活NF-κB通路，联合剪接体和NF-κB抑制剂显示出协同疗效。

靶向AS的治疗前景

PRMT5抑制剂（如LLY-283）通过干扰剪接体延长GBM模型生存期，而AS衍生新抗原（如PTPRZ1变体）为免疫治疗提供靶点。临床前研究显示，H3B-8800（SF3B1抑制剂）和AON-Ex726 SSO（靶向hTERT剪接）具有潜在疗效。未来需解决血脑屏障穿透性和肿瘤异质性挑战，以推动AS靶向治疗的临床转化。