一种多阶段给药方案治疗结直肠原发性肿瘤和淋巴结转移：开拓癌症治疗新路径

在癌症治疗中，淋巴结（LN）转移影响癌症分期与预后，手术切除存在诸多弊端。研究人员开发 DMSN@Pla-Lipo 纳米系统用于治疗结直肠原发性肿瘤和 LN 转移。结果显示该系统能有效抑制肿瘤生长和转移，提高小鼠生存率，为癌症治疗提供新策略。

　　在癌症的世界里，淋巴结转移就像一颗隐藏的定时炸弹，严重影响着癌症患者的预后。手术切除虽然是治疗癌症的常用手段，但对于淋巴结转移的处理却困难重重。由于缺乏可靠的淋巴成像和转移识别方法，完全切除转移性淋巴结成为一个巨大的挑战。不完全的淋巴结切除术可能导致疾病复发，而过度切除又会对肿瘤周围的淋巴结构造成更大损害，引发免疫系统故障和术后并发症，却不一定能延长患者的生存期。因此，寻找一种有效的非侵入性方法来治疗转移性淋巴结，成为了癌症研究领域亟待解决的问题。

为了攻克这一难题，上海交通大学医学院附属同仁医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们致力于开发一种创新的治疗方案，以实现对原发性肿瘤和转移性淋巴结的同时有效治疗。研究成果发表在《Nature Communications》上，为癌症治疗带来了新的希望。

研究人员采用了多种关键技术方法。他们构建了结直肠癌患者队列进行回顾性分析，同时建立了原位结直肠癌小鼠模型来模拟人体肿瘤情况。运用透射电子显微镜（TEM）、动态光散射（DLS）等技术对纳米颗粒进行表征，通过免疫组化、蛋白质印迹等实验检测相关蛋白的表达情况，还利用 RNA 测序（RNA-seq）探究基因表达变化 。

研究结果

1. DMSN@Pla-Lipo 的制备与表征：研究人员通过回顾性分析 230 例结直肠癌患者发现，有淋巴结转移的患者无病生存期更短。同时，他们证实了结直肠癌组织中 sPLA₂IIa 的表达明显高于正常组织。基于此，研究人员制备了 DMSN@Pla-Lipo 纳米系统，该系统由负载阿霉素（DOX）的介孔二氧化硅纳米颗粒（DMSN）包裹在对 sPLA₂敏感的纳米脂质体中构成。通过多种表征技术，确认了其结构、粒径、电位等特性，并且该纳米系统在血清环境中具有良好的稳定性。
2. DMSN@Pla-Lipo 对 sPLA₂的响应性：实验表明，sPLA₂能够水解脂质体膜中的磷脂，导致脂质体结构破坏，从而释放出包裹的物质。用含有 sPLA₂的 COLO205 细胞条件培养基处理 DMSN@Pla-Lipo 后，通过多种检测方法证实了脂质体的破坏和 DMSN 的释放，并且该过程影响了 DOX 的释放曲线，在肿瘤部位能实现快速药物释放。
3. DMSN@Pla-Lipo 的细胞摄取、细胞毒性和肿瘤球穿透能力：与 MSN@Lipo 相比，DMSN@Pla-Lipo 在细胞摄取实验中表现出更高的摄取效率，对 COLO205 细胞具有更强的细胞毒性，且在肿瘤球穿透实验中能够更广泛地分布在肿瘤球内部，杀死更多肿瘤细胞。在 HT-29 细胞（不表达 sPLA₂）实验中，DMSN@Lipo 和 DMSN@Pla-Lipo 在细胞摄取、细胞毒性和肿瘤球穿透方面无差异，进一步说明了 sPLA₂在其中的关键作用。
4. 脂质体在原位结直肠癌和转移性前哨淋巴结中的长循环和积累：在小鼠实验中，DMSN@Pla-Lipo 和 DMSN@Lipo 中的 DOX 在血液中均能维持较高浓度，且二者具有可比的药代动力学参数。在原位结直肠癌模型中，研究人员发现 DMSN@Pla-Lipo 在转移性前哨淋巴结中的积累量明显高于 DMSN@Lipo，且在有转移的淋巴结中积累更多，这有利于对转移灶的治疗。
5. MSN 从原位结直肠癌转移到转移性前哨淋巴结的途径：通过对肿瘤组织和淋巴结的免疫荧光染色观察发现，sPLA₂响应性的 MSN@Pla-Lipo 能够通过肿瘤引流淋巴管进入转移性淋巴结，而 MSN@Lipo 则较少通过该途径进入。切除原发性肿瘤后，MSN@Pla-Lipo 的这种淋巴运输途径被阻断，证明了原发性肿瘤在 MSN 转运中的重要作用。
6. DMSN@Pla-Lipo 在原位结直肠癌荷瘤小鼠中的抗肿瘤作用：在荷瘤小鼠实验中，DMSN@Pla-Lipo 展现出强大的抗肿瘤效果，能够显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期，80% 的小鼠存活至 90 天。同时，该纳米系统能够有效抑制肠系膜前哨淋巴结和主要器官的转移，通过 RNA 测序分析发现，其作用机制与抑制结直肠癌转移相关的 TGF-β、Wnt 和 Hippo 信号通路有关。此外，研究还发现 DMSN@Pla-Lipo 治疗相关的毒性较低，且具有免疫增强作用。

研究人员开发的 DMSN@Pla-Lipo 纳米系统为结直肠癌原发性肿瘤和淋巴结转移的治疗提供了一种新的多阶段给药策略。该研究成果不仅在理论上揭示了新的治疗机制，还在实践中展现出良好的治疗效果，为未来癌症治疗的发展提供了重要的参考方向。不过，该纳米系统也存在一定的局限性，如依赖肿瘤内的酶发挥作用，受个体生理信号异质性的影响等。未来需要进一步探索更有效的刺激方式，以克服这些局限性，推动癌症治疗技术的进一步发展。