综述：肝细胞癌：信号通路和治疗进展

本综述总结了重要的信号通路，讨论了目前 HCC 中潜在的治疗靶点，并介绍了临床前动物模型和系统治疗临床研究，旨在为未来 HCC 的精准治疗提供前瞻性展望。

　　

上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究人员近日在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上发表综述文章，探讨了肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的信号通路和治疗进展。

肝癌是一个重大的全球健康问题，预计到 2025 年，每年新发病例数可能超过 100 万。肝细胞癌（HCC）约占肝癌病例的 90%，主要与黄曲霉毒素、乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）以及代谢紊乱等因素有关。HCC 早期通常没有明显症状，这往往导致诊断延误。因此，HCC 患者确诊时肿瘤常常已处于晚期且无法治愈。

在 HCC 中，多条信号通路失调，导致癌细胞不受控制地增殖、转移和复发。除了 HCC 中频繁改变且作为治疗靶点的受体酪氨酸激酶（RTK）通路外，参与细胞分化、端粒调节、表观遗传修饰和应激反应的通路也具有治疗潜力。研究关键信号通路及其抑制剂对于实现 HCC 治疗的进展至关重要。

在此，研究人员全面综述了细胞信号通路、它们的治疗潜力、HCC 晚期临床试验的证据，并讨论了早期临床试验的基本概念、生物标志物的识别以及开发更有效的 HCC 治疗方法。

引言

肝癌，主要是 HCC，是最难治疗的肿瘤之一，在全球发病率中排名第六，在癌症相关死亡中排名第三。HBV 感染目前是 HCC 的主要病因，约占所有病例的 50%。然而，由于抗病毒药物和疫苗的广泛使用，HBV 和 HCV 的病毒感染率逐年下降，而与代谢紊乱和糖尿病相关的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作为 HCC 的病因正在增加。

深入了解由各种病因引起的 HCC 的分子机制，对于制定更合理的治疗策略至关重要。然而，只有约 25% 的 HCC 存在可靶向的突变。近一半的 HCC 患者至少携带一种常见的致癌突变，如 TP53、CTNNB1 或 TERT。然而，这些突变中的大多数缺乏有效的传统靶向药物。虽然已经开发出针对 TERT 启动子突变和 WNT/β - 连环蛋白信号通路成分的抑制剂，但仍难以实现令人满意的治疗效果。研究这些突变对下游信号通路的影响，可为未来开发针对目前不可成药突变的药物提供线索。

在过去五年中，II 期试验占 HCC 所有临床试验的一半以上。目前的重点是开发更有效、更安全的针对免疫检查点通路和血管生成相关通路的药物，如血管内皮生长因子受体（VEGFR）、转化生长因子 β（TGF-β）信号通路等。探索表观遗传修饰和失调的通路，包括 MAPK、PI3K-AKT 和 Janus 激酶（JAK）/ 信号转导子和转录激活子（STAT）通路，有助于确定更安全、更有效的药物组合。

本综述总结了重要的信号通路，讨论了目前 HCC 中潜在的治疗靶点，并介绍了临床前动物模型以及正在进行或已完成的系统治疗临床研究，旨在为未来 HCC 的精准治疗提供前瞻性展望。

HCC 中的细胞信号通路

HCC 细胞中的细胞信号通路通常分为两大类：RTK 信号通路和其他通路。对这两类通路的研究揭示了它们在细胞增殖、存活和迁移等过程中的关键作用。了解这些通路有望设计出靶向疗法和推进癌症治疗策略。

RTK 信号通路

RTK 是一组跨膜受体，在与特定配体（如生长因子或激素）结合后被激活。RTK 由细胞外结构域、跨膜区域以及细胞质结构域组成。这些结构组件使 RTK 能够通过激活下游信号通路，将细胞外信号转化为细胞内反应。配体结合后，RTK 发生二聚化，导致其细胞质结构域内的酪氨酸残基自磷酸化。这种自磷酸化激活了受体的内在激酶活性，使其能够磷酸化下游信号分子上的酪氨酸残基。这些磷酸化事件启动了细胞内信号级联反应，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，这对细胞存活、增殖和分化至关重要。RTK 信号通路的失调与 HCC 相关，使其成为重要的治疗靶点。

基于现有研究积累的知识，研究人员重点回顾和讨论了包括 VEGF 受体（VEGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）、c-Met、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素样生长因子受体（IGFR）、KIT、RET（转染期间重排）在内的八类 RTK 及其下游通路，如 MAPK 通路、PI3K通路和 JAK-STAT 通路在 HCC 生物学行为中的作用及其治疗意义。

VEGFR

新生血管在 HCC 的发展中起着重要作用，因此目前大多数靶向治疗都旨在针对其血管生成通路。VEGF/VEGFR 通路是影响 HCC 发展的最典型、最突出的肿瘤诱导促血管生成因子之一。VEGFA 在 HCC 中有 7% - 14% 的局灶性扩增频率。其受体 VEGFR-1 和 VEGFR-2 通常在 HCC 中高表达，且与肿瘤的分化程度和分期相关。在 HCC 患者中，循环 VEGF 是 HCC 转移的标志物，而 VEGF 信号维持着免疫抑制性的肿瘤微环境。

几乎所有获批用于晚期 HCC 的 TKI 都涉及 VEGFR 靶点。癌症的新生血管生成主要通过 VEGFA/VEGFR2 轴介导，这使得 VEGFA 和 VEGFR2 成为新药开发的关键靶点。抑制 VEGFR 信号在 HCC 细胞系和小鼠模型中已显示出有前景的抗肿瘤效果。此外，一些选择性 VEGFR 相关抑制剂已在临床实践中应用。

EGFR

EGFR 属于 ErbB 受体家族，在人体许多器官中低水平表达。与其他组织相比，EGFR 在成人肝脏的肝细胞中相对高表达，这表明其在维持肝功能方面具有重要意义。作为肿瘤耐药的潜在生物标志物，EGFR 对各种细胞应激（包括药物应激、紫外线辐射和炎性细胞因子）表现出复杂的反应。EGFR 突变可发生在多种实体恶性肿瘤中，尤其是亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

超过 60% 的 HCC 患者表达 EGFR，且 EGFR 表达与低分化、高增殖活性、晚期、肝内转移和较差的无进展生存期呈正相关。EGFR 在 HCC 细胞系和组织中高表达，此外，循环肿瘤微栓子中上调的 EGFR 表达通过激活 Ras/MAPK 通路，维持 HCC 细胞的稳定性和远端转移。HCC 中 EGFR 相关通路信号的高表达可能与其调节因子的改变和配体的过度表达有关。研究还发现 EGFR 信号介导了对一线靶向药物仑伐替尼和索拉非尼的耐药性。

c-Met

c-Met 主要在上皮细胞上表达，是一种含有酪氨酸激酶催化结构域的跨膜受体。其唯一已知的内源性配体是肝细胞生长因子（HGF），主要由间充质细胞分泌，是一种肝细胞有丝分裂原。HGF 可通过低亲和力或高亲和力结合位点与 c-Met 结合，激活下游 MAPK、PI3K/AKT 和 STAT3 信号通路。它参与胚胎发育、组织修复与再生、炎症反应等多种生理过程。此外，它还可以以不依赖 HGF 的非经典方式传递信号，这是恶性细胞在病理条件下对抑制剂产生耐药性的重要机制。

MET 被认为是一种原癌基因，在 HCC 的发展过程中，发现其与配体 HGF 均存在失调。c-Met 激活的下游信号通路有助于恶性行为，包括细胞存活、生长、侵袭、转移、代谢重编程、上皮-间质转化（EMT）、耐药性和肿瘤干性增强。虽然仅 1% 的 HCC 患者检测到 c-Met 突变或扩增，但其在约四分之一的患者中过表达，在晚期 HCC 中甚至高达 80%。HGF/c-Met 的激活是对索拉非尼和仑伐替尼耐药的关键机制之一。因此，c-Met 水平可作为预测索拉非尼和仑伐替尼疗效的潜在生物标志物。

FGFR

FGFR 基因家族包括 FGFR1-4，编码七种 FGFR 蛋白。在成纤维细胞生长因子（FGF）家族中，已鉴定出 18 种配体和 4 种同源物。大量证据表明，FGFR 信号传导失调是癌症的致病机制和后果之一，在 HCC 中常被检测到高表达，导致肿瘤发生、进展和耐药性。尽管基因改变的频率相对较低，但FGF/FGFR 信号转导失调影响了约一半的 HCC 患者。在 FGF 和 FGFR 家族中，最有希望成为 HCC 靶点的是 FGF19-FGFR4 信号通路。