二苯基氧化膦介导的羰基直接还原官能化：开辟有机合成新路径

本文报道了一种利用二苯基氧化膦（Ph2P (O) H）和无机碱实现（杂）芳基醛酮直接、高选择性、高效还原胺化、醚化、酯化和膦酰化反应的策略。该策略克服传统方法局限，在羰基还原官能化等领域取得重要进展，为药物合成等提供新途径。

　　### 引言
在化学及相关科学领域，利用易得且丰富的起始材料构建功能分子是重要目标。羰基化合物（醛和酮）因其易获取和化学性质多样，成为众多有价值转化的首选原料。其中，羰基的还原官能化，将羰基作为绿色亲电烷基等价物，在合成化学中极具前景，在制药行业，至少四分之一的 C─N 键形成是通过羰基还原胺化实现的。

然而，羰基化合物的还原官能化面临挑战。C─O 双键较强，其断裂和转化需要特殊还原剂、过渡金属催化剂或严苛反应条件，有时还需将羰基预转化为腙才能后续官能化。而且，许多羰基还原官能化反应难以进行，如与仲胺的还原胺化因亚胺离子（C═N⁺）中间体形成困难，在底物范围和官能团兼容性方面受限；与酚的羰基醚化、与羧酸的酯化以及与 P─H 试剂的膦酰化，因分别难以形成不稳定且高活性的氧碳正离子（C═O⁺）和磷正离子（C═P⁺）中间体而尚未实现。

本文提出一种简单且通用的羰基还原官能化策略，仅用二苯基氧化膦 [Ph₂P (O) H] 和无机碱，就能实现（杂）芳基醛 / 酮直接、高选择性、高效的还原胺化、醚化、酯化和膦酰化反应。该策略能模块化合成结构和功能多样的（杂）芳基甲基叔胺、醚、酯、氧化膦等，以及相关农药、药物中间体和药物。与经典羰基还原官能化反应不同，它通过 Pudovik 加成、磷杂 - Brook 重排和非常规亲核取代进行，是一种全新的羰基还原官能化途径。

磷介导的有机反应能在无金属条件下精确形成 C - 元素键，像 Wittig、Appel、Mitsunobu 和 Staudinger 反应等在化学和相关领域贡献巨大，但这些反应常使用亲核性 P (III) 试剂生成鏻盐中间体，并释放价值低且不易分离的叔氧化膦副产物。本文直接使用典型 P (V) 试剂 Ph₂P (O) H，生成次膦酸酯中间体，释放易分离且商业价值高的 Ph₂P (O) OH ，且实现了将醛酮的 C─O 双键转化为 C - 元素（N、O、P、S、C、卤素）单键，是一种全新的磷介导的醛酮转化。

因此，该 Ph₂P (O) H 介导的羰基还原官能化策略在羰基还原官能化和磷介导的醛 / 酮转化领域均取得重要进展。其反应条件简单、操作方便、底物范围广、官能团兼容性好、选择性高，且避免使用过渡金属、外部还原剂和卤代烃，为合成高阶化学品提供了理想的替代方法。

结果与讨论

1. 反应发现与机理：用碳酸铯（Cs₂CO₃）处理苯甲醛、N - 甲基戊胺和 Ph₂P (O) H，在 110°C 反应 10 分钟，可得到 [1,2] - 磷杂 - Brook 型重排产物次膦酸酯 1B，气相色谱（GC）产率为 90% 。延长反应时间，1B 在 C─O─P 单元的 C 原子上发生亲核取代，以 92% 的优异产率得到羰基还原胺化产物 1，并释放出易分离且有商业价值的二苯基次膦酸。此前研究中，次膦酸酯通常在 P 原子上发生亲核取代，而在 C 原子上的亲核取代尚未见报道，这是一种非常规亲核取代。

通过¹⁸O 同位素标记实验和手性化合物合成实验，推测出可能的反应机理：在碱存在下形成 Ph₂P (O) H 阴离子，该阴离子对羰基进行亲核进攻形成阴离子中间体 A，中间体 A 迅速发生 [1,2] - 磷杂 - Brook 型重排形成芳基甲基次膦酸酯 B，B 被亲核试剂进攻，通过选择性 C─O 键断裂形成目标产物 D，同时释放二苯基次膦酸。
2. 各类还原官能化反应及应用

• 还原胺化反应：该方法可直接从芳基醛 / 酮和仲胺选择性合成各种叔胺，产率高。芳醛上不同的富电子和缺电子取代基都不影响反应，仲胺底物范围广，包括各种链状、环状、杂环和内酰胺结构及官能团。二级磺酰胺也可作为底物，生成复杂的叔磺酰胺。杂芳醛与仲胺反应顺利，芳基酮的胺化产物也能得到，甚至（杂）芳基二醛可直接进行二胺化，合成潜在的三齿钳形配体。但脂肪醛和酮不适合该反应，因其无法通过 [1,2] - 磷杂 - Brook 重排形成关键中间体次膦酸酯。

叔胺是药物中重要的结构单元，许多药物如氯丙那林、倍他司汀等可通过该方法进行后期官能化，制备基于芳基甲基叔胺的药物衍生物，还能得到两种药物的组合衍生物。此外，还能模块化构建一系列基于 1 - 二芳基甲基 - 4 - （杂）芳基甲基哌嗪骨架的高功能化药物类似物，以及选择性高效合成多种药物中间体。与传统方法相比，该羰基胺化反应在无过渡金属和有机卤化物条件下进行，产率更高、选择性更好。

• 还原醚化反应：（杂）芳基醛 / 酮与酚反应可直接形成 C─O 单键，生成相应的不对称醚，产率高。多种酚衍生物，如取代酚、萘酚、儿茶酚和杂芳基酚都能高效反应，（杂）芳基酮也能顺利反应，且 α - H 不消除。含活性芳醛羰基的酚底物可选择性高效醚化，复杂的生物活性酮和酚衍生物也可作为底物。一级和二级醇在反应中也能被选择性容忍。
• 还原酯化反应：（杂）芳基醛和酮与各种结构的脂肪族羧酸、苯甲酸、芳族羧酸、多芳族羧酸和杂芳族羧酸反应顺利，还可对复杂药物分子和氨基酸衍生物进行后期官能化，且不影响未保护的芳基一级和二级氨基。该方法还能直接合成农药甲氰菊酯和苯醚菊酯。
• 还原膦酰化反应：在简单条件下，该策略可实现羰基与二级氧化膦的直接还原膦酰化。芳基和杂芳基醛与 Ph₂P (O) H 反应顺利，芳基酮也是可行底物。含酚羟基的芳醛在调整反应条件后也能良好反应，如 2 - 羟基苄基二苯基氧化膦可高效直接制备。

3. 反应拓展：受反应机理启发，该策略成功拓展到其他化学键的直接和通用形成，如 C─N（芳基）、C─S、C─C (sp³)、C─CN、C─X（Cl、Br）、C─OS (O) R 和 C─P (III) 键等。使用不同亲核试剂，可实现还原芳基胺化、硫醚化、烷基化、双烷基化、氰化、卤化和磺化等反应，得到相应产物，产率良好至优异。还可将二烷基氧化膦引入产物，甚至可将二苯基膦用于羰基还原膦化，直接制备三价磷化合物。

综上所述，Ph₂P (O) H 介导的简单羰基还原官能化策略可直接构建多种化学键，成功实现了（杂）芳基甲基叔胺、醚、酯、氧化膦等的模块化、高效、功能和结构多样的合成，以及相关农药、药物中间体、药物及其衍生物的合成。该策略克服了传统羰基还原官能化、卤化物化学和过渡金属催化交叉偶联的局限性，在醛 / 酮的还原官能化和磷介导转化领域，以及胺化、醚化和酯化等基本反应中取得重要进展。

材料与方法

1. 一般实验程序：反应在 25ml Schlenk 管中，N₂气氛下进行。试剂按标准操作纯化，柱层析使用 300 - 400 目硅胶 60。反应通过 GC 和 GC - 质谱（GC - MS）监测，NMR 数据使用 Brucker - 400 或 Brucker - 600 光谱仪测定，化学位移以 ppm 为单位。高分辨率 MS 测量使用电子轰击电离（EI）或大气压化学电离（APCI），手性纯度（ee）通过高效液相色谱分析测定。溶剂和试剂购自 Energy Chemical、Alfa Aesar、Sigma - Aldrich 和 Aladdin。
2. 胺的合成通用方法：在手套箱中，N₂气氛下，向 25ml 烘干的 Schlenk 管中加入 Cs₂CO₃、Ph₂P (O) H、羰基化合物、胺和 CH₃CN，110°C 反应 12 小时。反应结束后冷却，用饱和 NH₄Cl 水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，无水 Na₂SO₄干燥，真空浓缩，柱层析分离得到胺化产物。
3. 醚和羧酸酯的合成通用方法：在手套箱中，N₂气氛下，向 25ml 烘干的 Schlenk 管中加入 Cs₂CO₃、Ph₂P (O) H、O - 亲核试剂、羰基化合物和 N，N′ - 二甲基甲酰胺（DMF），120°C 反应 12 小时。后续处理与胺的合成类似，柱层析分离得到醚和羧酸酯产物。
4. 功能化氧化膦的合成通用方法：在手套箱中，N₂气氛下，向 25ml 烘干的 Schlenk 管中加入 Cs₂CO₃、Ar₂P (O) H、羰基化合物和 1,4 - 二氧六环，130°C 反应 12 小时。反应结束后处理方式与上述类似，柱层析分离得到功能化氧化膦产物。

致谢

本研究得到多个基金资助，包括国家自然科学基金等。作者在概念构思、方法学、调查研究、数据管理、项目管理、论文撰写和审核等方面有明确分工，且声明无利益冲突。所有评估论文结论所需数据均在论文和 / 或补充材料中。