编辑推荐：
为深入了解抑制性免疫受体 PD-1 的作用机制，研究人员开展关于啮齿动物和人类 PD-1 功能差异的研究。结果发现人 PD-1 比小鼠 PD-1 抑制性更强，且 PD-1 在进化中出现功能衰减。该研究揭示了 PD-1 通路的物种特异性，对理解 PD-1 进化及免疫疗法意义重大。
临床前小鼠研究对理解抑制性受体程序性死亡受体 1（PD-1）的功能至关重要。然而，人类和小鼠的 PD-1 氨基酸同一性不足 60%。Masubuchi 等人发现，由于与配体程序性死亡受体配体 1（PD-L1）和程序性死亡受体配体 2（PD-L2）的结合作用更强，且能更有效地招募含 Src 同源 2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶 2（Shp2），人类 PD-1 比小鼠 PD-1 的抑制作用更强。在脊椎动物的 PD-1 直系同源物中高度保守、但在啮齿动物中缺失的一个基序促进了 Shp2 的相互作用。进化分析表明，古代啮齿动物在一次重大灭绝事件后，PD-1 中失去了这个基序。在小鼠中对这个基序或 PD-1 的胞内结构域进行人源化改造，会降低肿瘤特异性 T 细胞反应。这些发现明确了啮齿动物和人类 PD-1 直系同源物的关键差异。—— 克里斯蒂安娜?N?福格
摘要：对抑制性免疫受体 PD-1 作用机制的理解，很大程度上基于小鼠模型，但人和小鼠的 PD-1 氨基酸同一性仅为 59.6% 。研究发现，人 PD-1 比小鼠 PD-1 抑制作用更强，这是因为其与配体 PD-L1 和 PD-L2 的相互作用更强，且能更有效地招募效应磷酸酶 Shp2。在过继转移 T 细胞的小鼠黑色素瘤模型中，PD-1 胞内结构域的人源化破坏了 CD8+ T 细胞的抗肿瘤活性，并增强了抗 PD-1 反应的强度。研究确定了在脊椎动物 PD-1 直系同源物中高度保守、但在啮齿动物中缺失的一个基序，它是 Shp2 招募差异的关键决定因素。进化分析表明，PD-1 在进化过程中经历了啮齿动物谱系特异性的功能减弱。该研究揭示了 PD-1 通路的物种特异性特征，这对理解 PD-1 的进化以及小鼠模型和人类患者中抗 PD-(L) 1 反应的差异具有重要意义。
