靶向 eIF2 激酶 GCN2 与 p53 信号通路协同作用：开启前列腺癌治疗新方向

为探究癌症应对内外压力的途径，来自未知的研究人员开展关于 eIF2 激酶 GCN2 和 p53 信号通路在前列腺癌（PCa）中作用的研究。结果发现 GCN2 缺失会诱导 p53 信号，二者协同影响 PCa 细胞增殖和死亡。这为 PCa 治疗策略开发提供新思路。

　　癌症会激活多种途径来减轻内外部压力，以维持生长和进展。此前有研究报道，eIF2 激酶 GCN2（general control nonderepressible 2）和综合应激反应（ISR，integrated stress response）在前列腺癌（PCa，prostate cancer）中持续激活，对于维持肿瘤生长所需的氨基酸稳态至关重要。然而，虽然 GCN2 功能缺失会降低细胞内氨基酸的可用性并抑制 PCa 生长，但并不会引发明显的细胞死亡。此次研究发现，PCa 中 GCN2 缺失会诱导促衰老的 p53 信号通路。这种 p53 激活是由于 GCN2 抑制导致嘌呤核苷酸减少，进而损害核糖体生物发生，最终激活受损核糖体生物发生检查点。p53 信号通路诱导细胞周期停滞和衰老，促进了 GCN2 缺失的 PCa 细胞存活。在 PCa 细胞系、类器官和异种移植模型中，敲低 GCN2 并结合 p53 缺失或对从头嘌呤生物合成进行药物抑制，可减少细胞增殖并促进细胞死亡。该研究结果揭示了营养应激时 GCN2 和 p53 调控之间的协同作用，为在开发 PCa 新治疗策略中靶向这两个通路提供了思路。