通过代谢诱导 DNA 修复缺陷，使 BRCA 野生型癌细胞对复制应激敏感：肿瘤治疗新策略

为解决拓宽对缺乏 BRCA 突变肿瘤治疗方法的问题，研究人员开展了用小分子线粒体代谢抑制剂处理 BRCA 野生型、HR（同源重组） proficient 乳腺癌细胞的研究。结果发现细胞转向糖酵解，产生乳酸抑制 HR 相关基因表达，使癌细胞对 PARP 抑制剂敏感，这有望让肿瘤选择性疗法更有效。

　　癌症中，BRCA 蛋白功能缺失突变的肿瘤对 PARP 抑制剂敏感，因其 DNA 修复途径同源重组（HR）存在缺陷。研究发现，使用线粒体代谢的小分子抑制剂，可使无 BRCA 突变的肿瘤也产生这种敏感性。用线粒体呼吸抑制剂（如已获批的抗糖尿病药物二甲双胍）处理 BRCA 野生型、HR proficient 的乳腺癌细胞，会使细胞从有氧呼吸转变为糖酵解。糖酵解产生的乳酸导致 HR 相关基因表达的表观遗传抑制。由此产生的 HR 缺陷使癌细胞对 PARP 抑制剂和机制相关的 ATR 抑制剂敏感，且该效应在正常乳腺上皮细胞中未出现，这显示出可让这些肿瘤选择性疗法更广泛有效的潜力。