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为解决 KRAS-G12D 驱动的胰腺癌治疗难题，研究人员开展关于胰腺导管腺癌（PDAC）对 MRTX1133 耐药机制的研究。结果发现 AGER 通过调节巨胞饮作用和谷胱甘肽合成介导耐药，联合抑制 AGER 或巨胞饮作用可提高疗效。这为相关癌症治疗提供新策略。
编辑总结：选择性 KRAS-G12D 抑制剂已成为 KRAS-G12D 驱动癌症患者的重要治疗选择，但耐药性的产生会限制其疗效。李等人的这项研究中，利用患者来源的异种移植模型、原位模型和基因工程小鼠模型，发现晚期糖基化终末产物特异性受体（AGER）通过调节巨胞饮作用和谷胱甘肽合成，导致胰腺导管腺癌（PDAC）对 MRTX1133 产生耐药性。MRTX1133 与抑制 AGER 或巨胞饮作用的药物联合使用，以 CD8
+T 细胞依赖的方式提高了生存率并减轻了肿瘤负担。这些结果表明，这种联合治疗可能是提高 MRTX1133 在 KRAS-G12D 驱动的 PDAC 及相关癌症中疗效的有效策略。—— 艾莉森?威廉姆斯
摘要：由 KRAS-G12D 突变驱动的胰腺导管腺癌（PDAC）由于治疗选择有限，对健康构成巨大挑战。MRTX1133 是一种正在临床开发中的高选择性、同类首创的 KRAS-G12D 抑制剂。在此，研究发现 AGER 在 PDAC 细胞对 MRTX1133 的耐药中起关键作用。癌细胞中 AGER 的上调引发巨胞饮作用，促进血清白蛋白内化并产生氨基酸。这些氨基酸随后用于合成抗氧化剂谷胱甘肽，抑制细胞凋亡，从而导致对 MRTX1133 治疗产生耐药性。潜在的分子机制涉及 AGER 与 Diaphanous 相关的 formin 1（DIAPH1）相互作用，DIAPH1 是一种 formin 蛋白，负责驱动 Rac 家族小 GTP 酶 1（RAC1）依赖的巨胞饮体形成。在患者来源的异种移植模型、原位模型和基因工程小鼠 PDAC 模型中，证实了 MRTX1133 与 AGER-DIAPH1 复合物的药理抑制剂（使用 RAGE299）或巨胞饮作用抑制剂（使用 EIPA）联合使用的有效性和安全性。这种联合疗法还诱导高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）释放，在免疫功能正常的小鼠中引发抗肿瘤 CD8+T 细胞反应。总体而言，该研究结果强调了靶向 AGER 依赖的巨胞饮作用增强 KRAS-G12D 阻断疗法疗效的潜力。
