基因疗法改善溶酶体贮积症小鼠肠道运动障碍与肠神经元退变，延长生存期

为探究神经退行性疾病患儿胃肠道症状的成因，研究人员对神经元蜡样脂褐质沉积症 1 型和 2 型（CLN1 和 CLN2）小鼠模型展开研究。结果发现两种小鼠肠道传输缓慢且随年龄恶化，基因疗法可改善症状、延长生存期。该研究证实了 CLN1 和 CLN2 中肠神经系统（ENS）退变，为疾病治疗提供新思路。

　　神经元蜡样脂褐质沉积症 1 型（CLN1 ）和 2 型（CLN2 ）是儿科神经退行性疾病，分别由 PPT1 和 TPP1 基因功能缺失突变引起。虽然胃肠道问题在这两种神经元蜡样脂褐质沉积症（NCL）中很常见，但肠神经系统（ENS）如何受该疾病影响尚不清楚。在此，Zió?kowska 等人报告了 CLN1 和 CLN2 小鼠模型的肠道功能下降。这些小鼠的肠神经系统在发育阶段正常，但随后发生退变。通过病毒介导，向新生小鼠递送 PPT1 或 TPP1 基因，能够减少神经退行性变，改善肠道功能，并延长生存期。这些结果凸显了肠神经系统在神经元蜡样脂褐质沉积症中的重要性。患有神经退行性疾病的儿童往往伴有使人衰弱的胃肠道症状。研究人员假设，这至少部分归因于未被充分认识的肠神经系统（ENS，肠道功能的主要调节者）神经元退变。为验证这一假设，研究人员评估了神经元蜡样脂褐质沉积症 1 型和 2 型（分别为 CLN1 和 CLN2 疾病）的小鼠模型，这两种疾病是溶酶体贮积症导致的神经退行性疾病，分别由棕榈酰蛋白硫酯酶 - 1 和三肽基肽酶 - 1 缺乏引起。两种小鼠品系在体内均表现出肠道传输缓慢的现象，且随着年龄增长而恶化。虽然这些小鼠的肠神经系统似乎发育正常，但成年小鼠的肌间神经丛神经元进行性大量缺失，同时伴有肠神经胶质细胞的变化。在一名 CLN1 疾病患儿的结肠尸检材料中也观察到类似的病理变化。新生期给予腺相关病毒介导的基因治疗，可预防小鼠肠道传输缺陷，改善肠神经元缺失情况，并延长生存期。断奶后治疗的效果虽不如新生期治疗，但仍能延长 CLN1 疾病小鼠的寿命。这些数据为两种溶酶体贮积症中肠神经系统退变提供了原理验证证据，表明基因疗法可改善肠神经系统疾病，同时提高生存率。