揭秘 Orthopedia 调控黑皮质素 4 受体转录与能量稳态，为肥胖诊疗带来新曙光

为探究下丘脑黑皮质素 4 受体（MC4R）的转录调控机制，研究人员开展相关研究。结果发现，同源域蛋白 Orthopedia（OTP）在表达 MC4R 的神经元中富集，调控Mc4r转录，OTP 缺失会致肥胖。这有助于诊断和治疗 OTP 缺乏引起的肥胖。

　　下丘脑表达黑皮质素 4 受体（MC4R）的神经回路，在受体激活或拮抗时，分别通过减少或促进食物摄入来调节能量平衡。对 MC4R 活性的控制与健康和疾病密切相关。研究表明，同源域蛋白 Orthopedia（OTP）在下丘脑室旁核（PVN）表达 MC4R 的神经元中富集，并直接调控Mc4r的转录。在发育阶段或成年期，敲除 PVN 神经元中的Otp基因会降低Mc4r的表达，导致食物摄入量增加和肥胖。在人类中，英国生物银行（UK Biobank）里，5 名携带罕见功能性OTP变异的个体中，有 4 人患有肥胖症。为探究人类OTP变异的因果作用，研究人员培育出带有一名严重肥胖儿童OTP功能缺失突变的小鼠。杂合敲入小鼠出现贪食和肥胖症状，而使用 MC4R 激动剂治疗后，这些症状得到缓解。研究结果表明，OTP 对哺乳动物的能量平衡起着调节作用，这一发现为诊断和治疗因 OTP 缺乏导致的肥胖症患者提供了新方向。