纳米药物突破血脑屏障并靶向胶质瘤的联合策略：开启脑癌治疗新征程

这篇综述聚焦纳米药物治疗胶质瘤的难题，系统总结其非侵入性跨越血脑屏障（BBB）并靶向胶质瘤病灶的联合策略，涵盖多种策略及修饰方法，探讨挑战与前景，为胶质瘤治疗的研究和临床应用提供重要参考。

　　### 引言
胶质瘤是常见的脑肿瘤，起源于神经系统的异常胶质细胞，约占恶性脑肿瘤的 80%。世界卫生组织（WHO）将其分为 I - IV 级，高级别胶质瘤预后较差，如多形性胶质母细胞瘤（GBM），患者 5 年生存率仅 7%，平均寿命 14 - 16 个月。

大脑的血脑屏障（BBB）由血管内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞等组成，它能保护大脑免受有害物质侵害，但也阻碍了大多数化疗药物进入大脑。此外，传统药物存在疏水性、稳定性低、细胞膜通透性差、缺乏靶向特异性和副作用强等问题。纳米载体介导的药物递送系统（纳米药物）为解决这些问题带来希望。

纳米药物治疗胶质瘤的关键在于成功跨越 BBB 并精准靶向胶质瘤细胞。非侵入性跨越 BBB 的策略包括绕过 BBB、打开 BBB 紧密连接和经内皮细胞转运；跨越 BBB 后，还需通过修饰使纳米药物主动聚集在胶质瘤病灶。

纳米药物被动跨越 BBB 并主动靶向胶质瘤病灶的联合策略

纳米药物经鼻 - 脑途径绕过 BBB 并靶向胶质瘤病灶

经鼻 - 脑途径是纳米药物绕过 BBB 的常用非侵入性方法。鼻腔黏膜富含毛细血管和淋巴管，纳米药物可经此快速吸收进入血液循环，并通过嗅神经或三叉神经直接到达中枢神经系统（CNS）。

Chu 等人开发了 Ephrin A 型受体 3（EPHA3）酪氨酸激酶抗体修饰、替莫唑胺丁酯（TBE）负载的聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒（NPs），通过鼻 - 脑途径治疗 GBM。EPHA3 在胶质瘤中高表达，实验显示该纳米颗粒能显著提高 C6 细胞的摄取率，在肿瘤组织中大量积累，诱导肿瘤细胞凋亡并延长荷瘤大鼠的中位生存时间。

Kanazawa 等人开发的 Bom/PEG - PCL - Tat 系统，由聚乙二醇 - 聚己内酯（PEG - PCL）与 Tat 和蛙皮素（Bom）结合而成。Bom 可特异性靶向胃泌素释放肽受体（GRPR），该系统能被 GRPR 阳性的 C6 胶质瘤细胞高效摄取，负载喜树碱（CPT）后对 C6 胶质瘤细胞的细胞毒性增强，在原位 C6 胶质瘤大鼠模型中积累更多且抗胶质瘤效果更好。

聚焦超声（FUS）联合微泡打开 BBB 与纳米药物靶向胶质瘤病灶

FUS 联合微泡是一种非侵入性物理方法，可暂时、可逆地打开 BBB。微泡在超声作用下产生振荡，破坏 BBB 内皮细胞间的紧密连接，使纳米药物进入脑实质。

Zhao 等人开发的 MB - shBirc5 - lipo - NGR 纳米材料，结合 FUS 实现精确的基因递送。该纳米材料表面修饰 NGR 肽，可靶向胶质瘤细胞和新生血管内皮细胞上的 CD13 受体。在 FUS 帮助下，它能有效突破 BBB，抑制原位胶质瘤大鼠模型中的肿瘤生长，延长中位生存时间。

Yang 等人利用 FUS 联合微泡，将脂质 - 聚合物杂化纳米颗粒（LPHNs - cRGD）作为 CRISPR/Cas9 质粒的载体，靶向 O6 - 甲基鸟嘌呤 - DNA 甲基转移酶（MGMT）基因，提高了 GBM 细胞对替莫唑胺（TMZ）的敏感性，为克服 GBM 耐药性和改善 CRISPR/Cas9 疗法提供了新策略。

纳米药物主动经内皮细胞转运并靶向胶质瘤病灶的联合策略

单修饰介导的双靶向系统

通过单一修饰使纳米药物同时实现经内皮细胞转运跨越 BBB 和精准靶向胶质瘤病灶，主要有三种方法：利用完整细胞负载纳米药物、修饰单配体、用单种细胞膜片段伪装纳米药物。

• 完整细胞负载的纳米药物：免疫细胞和血小板常被用于负载纳米药物。中性粒细胞（NEs）可在胶质瘤微环境因子吸引下迁移至胶质瘤组织，Zhang 团队利用 NEs 携带紫杉醇负载的脂质体（PTX - CL）治疗术后残留胶质瘤组织，有效延缓肿瘤复发并提高小鼠生存率。Ding 等人设计的 SPC_Fe/siP 纳米治疗系统，通过修饰唾液酸靶向 NEs，实现了声激活铁死亡免疫治疗。
• 巨噬细胞：肿瘤相关巨噬细胞可被招募到胶质瘤组织，常用于纳米药物递送。如巨噬细胞负载的光热纳米探针（MFe₃O₄-Cy5.5）能迁移至 C6 胶质瘤细胞，穿过 BBB 并在胶质瘤组织中积累，实现多模态成像和光热治疗，提高荷瘤小鼠生存率。Ibarra 等人用巨噬细胞携带共轭聚合物纳米颗粒（CPNs），增强了胶质母细胞瘤（GBM）的光动力治疗（PDT）效果。
• 树突状细胞：树突状细胞（DCs）能迁移至胶质瘤区域并维持免疫反应。Li 等人用 DCs 携带阿霉素 - 聚甘油 - 纳米金刚石化合物（Nano - Dox），可提高 GBM 细胞的抗原性，引发抗 GBM 免疫反应。
• 血小板：血小板具有多种功能，可用于伪装纳米药物。Jiang 等人将载有阿霉素（Dox）、近红外（NIR）光响应纳米药物和磁性纳米颗粒的血小板复合物（FeDN@P），在磁场作用下可在脑内积累，穿过 BBB 并特异性聚集在胶质瘤组织，释放药物发挥治疗作用。
• 单配体修饰的纳米药物：许多受体和转运体在血脑屏障内皮细胞膜（BVEC）和胶质瘤细胞膜（GCM）上高表达，利用单配体可实现双靶向策略。如低密度脂蛋白受体（LDLR）家族、转铁蛋白受体（TfR）、叶酸受体（FR）等。Zhang 等人构建的肽 - 22 修饰、PTX 负载的纳米颗粒（PNP - PTX），能增强细胞摄取，有效跨越 BBB 并在胶质瘤组织积累，延长小鼠中位生存时间。Liu 等人构建的 T7 肽修饰的外泌体（T7 - exo），可高效递送药物，增强 GBM 对放化疗的敏感性，提高荷瘤小鼠生存率。
• 单种细胞膜伪装的纳米药物：用天然生物膜片段伪装纳米药物可延长血液循环时间、增强 BBB 穿透能力和靶向胶质瘤。
• 胶质瘤细胞膜：Zou 等人用胶质瘤细胞膜（GCM）包裹载有替莫唑胺（TMZ）和顺铂（CDDP）的纳米颗粒（MNPs@TMZ + CDDP），能跨越 BBB 并靶向 GBM 细胞，在酸性条件下释放药物，有效杀死 GBM 细胞，延长荷瘤小鼠生存时间。Zhang 等人用 GBM 患者来源的肿瘤细胞膜（GBM - PDTCM）伪装金纳米棒（AuNRs），可实现精准手术切除和光热治疗（PTT），提高治疗效果。
• 免疫细胞膜：巨噬细胞膜是常用的修饰材料。Lai 等人制备的巨噬细胞膜伪装的纳米颗粒（MDINP），可通过 CAM 介导的内吞作用穿过 BBB 并靶向胶质瘤组织，实现成像和光热治疗。Xiao 等人开发的巨噬细胞膜伪装的多功能聚合物纳米凝胶，可用于原位胶质瘤靶向、磁共振成像（MRI）和联合化疗 / 化学动力学治疗。此外，肿瘤抗原激活的 DC 细胞膜和自然杀伤细胞膜也可用于伪装纳米药物，增强治疗效果。
• 血小板膜：Li 等人用血小板膜（PMs）伪装载有 Dox 的纳米凝胶（Dox@PNGs），可通过 CD62P 与胶质瘤细胞表面 CD44 结合实现靶向，CD47 可帮助逃避免疫攻击，增强肿瘤细胞杀伤效果。

双修饰介导的双靶向系统

单修饰在靶向效率上存在局限，双修饰可分为两种类型：两种修饰同时具有 BBB 和胶质瘤病灶双靶向功能；一种修饰靶向 BBB，另一种修饰靶向胶质瘤病灶。

• 两种修饰同时靶向 BBB 和胶质瘤病灶：Peng 等人设计的葡萄糖和维生素 C（Vc）共修饰的脂质体（Glu - Vc - Lip），比单修饰脂质体具有更高的胶质瘤细胞摄取率和肿瘤部位积累量。Zhao 等人构建的 cRGD 修饰的 GL261 细胞膜（CM）伪装的纳米颗粒（IL - 12 mRNA@cRGD - CM - CaCO₃ NPs），增强了靶向效果，延长了荷瘤小鼠的中位生存期。Yin 等人制备的中性粒细胞和巨噬细胞膜（NMm）共包裹的纳米药物（NMm - PLGA/RAPA），在体外 BBB 模型和体内实验中表现出更好的跨越 BBB 和靶向胶质瘤细胞的能力。
• 一种修饰靶向 BBB，另一种修饰靶向胶质瘤病灶：Chen 等人将去辛酰基 ghrelin 和叶酸（FA）分别与载有 Dox 的聚合物囊泡结合（GFP - D），实现了 BBB 穿透和胶质瘤靶向。Niu 等人构建的葡萄糖 / FA 共修饰、载有 Dox 的聚合物胶束（GF - Dox），在荷瘤小鼠体内具有更好的抗肿瘤效果。

双修饰介导的三靶向系统

基于胶质瘤发展的特点，一些蛋白在多个部位和细胞表面高表达，双修饰介导的三靶向系统可帮助纳米药物克服更多屏障，如血脑肿瘤屏障（BBTB）。

• 两种配体：Chen 等人构建的 c (RGDfK) 和肽 - 22 共修饰的脂质体纳米药物 [c (RGDfK)/Pep - 22 - LP]，对 BBB、BBTB 和胶质瘤具有三靶向能力，可延长荷瘤小鼠的中位生存期。Farshbaf 等人制备的 D8 肽和 RI - VAP 肽共修饰的纳米结构脂质载体（Dual NLCs），具有三靶向功能，能有效抑制胶质瘤细胞生长，延长荷瘤小鼠寿命。
• 一种配体 + 一种细胞膜伪装：Chen 等人设计的 NGR 肽修饰、胶质瘤 C6 癌细胞膜（CCM）包裹的纳米颗粒（DHA - 负载 NGR/CCNLC），在体外 BBB 和 BBTB 模型中表现出较强的跨越能力，体内成像显示其能有效靶向胶质瘤组织。Fan 等人开发的^DWSW 肽修饰、C6 CCM 伪装的 PTX 纳米混悬液 [^DWSW - CCM - (PTX) NS]，具有良好的 BBB/BBTB 穿透和肿瘤靶向能力，能有效抑制胶质瘤发展。
• 两种细胞膜伪装：Hao 等人制备的 C6 CCM 和 DC 膜（DCm）共覆盖的纳米混悬液（DNS - [C6&DC] m），对 BBB、BBTB 和胶质瘤具有三靶向效果，可实现联合化疗和免疫治疗。

更多靶向修饰，靶向效率就更好吗？

多靶向或双靶向修饰的纳米药物通常优于单靶向修饰的纳米药物。比较方法主要有两种：一是靶向基团比例的累积效应，增加靶向基团剂量可能提高靶向效果，但当单靶向未饱和时，双靶向修饰不一定更优；二是靶向多样性优势，多种靶向基团结合可提高纳米药物的靶向能力，克服单靶向的局限性。总体而言，靶向修饰的效果取决于靶向基团剂量的累积效应和靶向多样性的协同作用。

结论与展望

纳米药物非侵入性跨越 BBB 并靶向胶质瘤病灶的联合策略在胶质瘤治疗中取得了一定成果，但仍有改进空间。未来可从以下方面优化纳米药物递送系统：一是提高纳米药物主动跨越 BBB 的准确性和安全性，探索新的靶点和纳米载体材料；二是深入研究 BBTB，寻找新的靶向位点，简化纳米药物的靶向修饰；三是探索免疫治疗与纳米药物联合的新策略，增强治疗效果。

目前，纳米药物在胶质瘤临床治疗中的进展缓慢，主要原因包括对纳米材料副作用研究不足、靶向特异性不够、到达胶质瘤病灶的比例低以及缺乏成熟的大规模生产技术。尽管如此，通过对纳米载体、靶向修饰和治疗方式的不断优化，纳米药物治疗胶质瘤仍充满希望。