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本文全面综述了声动力疗法（SDT）治疗癌症的研究进展。SDT 利用低强度超声靶向深部实体肿瘤，虽部分处于临床试验阶段，但仍面临挑战。文章探讨其作用机制、超声参数、临床应用等，为提升 SDT 疗效、推动临床转化提供了重要参考。
声动力疗法（SDT）治疗癌症的研究进展
癌症严重威胁人类健康，深部组织实体癌症治疗预后差，患者 5 年生存率低。手术难以完全清除肿瘤组织，肿瘤微环境对放化疗有抵抗性，且传统疗法存在脱靶毒性等问题。声动力疗法（SDT）作为新兴的非侵入性靶向癌症治疗方法，具有独特优势，成为研究热点。
SDT 的基本原理
SDT 主要由声敏剂和低强度脉冲超声（LIPU）组成。声敏剂是肿瘤细胞选择性药物，可被超声或光激活，无毒且化学稳定。其激活机制与光动力疗法（PDT）类似，目前认为主要通过声致发光实现。
在声化学途径中，超声作用下，肿瘤组织附近的内源性气泡或外源性微泡塌陷产生声致发光。声致发光的产生源于热轫致辐射，气泡气体在超声正周期被压缩，温度急剧升高，导致气体电离，产生连续可见光发射。声敏剂吸收声致发光释放的光子能量，从基态激发到激发态，再通过内部转换或系间窜越回到基态，过程中产生活性氧（ROS），如细胞毒性单线态氧，触发肿瘤细胞死亡。
同时，超声介导的微泡动力学也在 SDT 中发挥重要作用。根据超声压力振幅不同，微泡可发生稳定振荡（SO）或惯性空化（IC）。低机械指数（通常 < 0.4）时，微泡处于 SO 状态，其体积变化引起周围液体微流，对细胞膜施加剪切应力，可形成瞬态孔，促进钙离子（Ca2+）内流和大分子内吞。高机械指数（>0.4）时，微泡发生 IC，产生强大的液体微射流，导致气泡剧烈内爆和破碎，对细胞膜和细胞骨架造成损伤，形成较大的孔，且孔的重新密封时间较长甚至不可修复。
超声相关参数及材料选择
在 SDT 中，超声的相关参数及材料选择对治疗效果至关重要。
聚焦和非聚焦换能器的选择影响 SDT 疗效。非聚焦换能器超声能量分布广泛，适用于大面积治疗，但强度和精度较低；聚焦换能器将能量集中在特定焦点区域，能提高治疗效果和精度，是 SDT 常用的方法。
超声频率通常在 0.5 - 3MHz，低于诊断超声频率（5 - 20MHz）。较低频率有利于空化气泡生长，增加能量释放，且穿透深度更深，能增强对深部肿瘤的治疗效果。不同频率的超声在不同介质中的衰减和穿透深度不同，如 1MHz、3MHz 和 5MHz 的超声在组织中的穿透深度分别约为 4cm、3cm 和 0.5cm。
超声强度是关键参数，包括空间峰值强度（ISP）、空间平均强度（ISA）、时间峰值强度（ITP）、时间平均强度（ITA）等。空间峰值脉冲平均强度（ISPPA）表示单个脉冲持续时间内的峰值强度，空间峰值时间平均强度（ISPTA）则考虑了超声波的占空比，反映了随时间的平均强度。SDT 应用中，强度一般控制在 0.5 - 3W/cm2，以平衡治疗效果和安全性。
此外，由于超声换能器与目标组织之间存在阻抗失配，需要使用耦合材料来增强超声波的传输。水基耦合凝胶因其与人体组织声阻抗相似，能有效减少反射，最大化能量传递，是 SDT 中常用的耦合材料。
SDT 在多种癌症治疗中的应用进展
SDT 在多种癌症治疗中展现出一定的潜力，不过目前多数仍处于临床前研究阶段。
胶质母细胞瘤 / IV 级星形细胞瘤
胶质母细胞瘤（GBM）是致命的深部脑组织肿瘤，死亡率高。SDT 治疗 GBM 时，肿瘤缺氧、高谷胱甘肽（GSH）浓度和血脑屏障（BBB）限制了其疗效。为解决这些问题，SDT 常与替莫唑胺（TMZ）、贝伐单抗、多柔比星等化疗药物联合，或与 PDT、免疫疗法结合。同时，将 FDA 批准的化疗药物 TMZ 作为声敏剂，可增强 SDT 的治疗效果。
乳腺癌
乳腺癌（BC）的 SDT 研究处于临床前阶段，采用有机和无机声敏剂的多模态方法来提高治疗效果。新型可生物降解声敏剂如硼 - 二吡咯亚甲基（BODIPY）、钌基金属配合物、单硫化物纳米颗粒基敏化剂、复合声敏剂（FeOOH - MnO2、α - Fe2O3与 Pt 纳米晶体）和气体辅助敏化剂等在 SDT 治疗 BC 中显示出有前景的结果。
胰腺癌
胰腺癌是深部组织实体肿瘤，5 年生存率极低。其异质性肿瘤微环境、致密间质、缺氧核心和高 GSH 浓度降低了 SDT 的疗效。目前的研究策略包括设计新型敏化剂、给予氧气微泡和将 SDT 与免疫疗法结合。例如，使用负载 IR780 敏化剂的中空介孔有机硅纳米颗粒作为自供氧纳米平台，以及将二硒化钛（TiSe2）纳米片与抗 PD - 1 免疫检查点阻断联合治疗胰腺癌。
肝细胞癌
肝细胞癌（HCC）是常见的癌症相关死亡原因之一，手术切除困难且常对化疗耐药。SDT 作为一种替代治疗方法，目前处于临床前研究阶段。研究主要集中在多模态治疗，如纳米泡辅助 SDT、将 SDT 与基因治疗相结合，通过靶向和敲低特定转录因子（如 NFE2L2）来提高 SDT 疗效。
前列腺癌
前列腺癌（PC）的 SDT 治疗相对较少，也处于临床前阶段。通过设计超声响应性纳米颗粒，如将血卟啉与谷氨酸和酪氨酸结合形成的 HPNP，可促进声敏剂在肿瘤细胞中的积累，提高治疗效果。同时，SDT 与免疫疗法的联合应用，如将氯 in e6 和抗 PD - L1 封装在脂质包被的纳米泡中，可增强免疫反应，导致免疫原性细胞死亡。
声敏剂在临床前和临床试验中的应用
临床前 SDT 研究中使用的声敏剂包括有机和无机分子。有机声敏剂如卟啉类（5 - 氨基乙酰丙酸（5 - ALA）、血卟啉）、呫吨类（玫瑰红）、抗炎药物（亚甲蓝）以及 FDA 批准的抗肿瘤药物 TMZ 等，但它们存在光毒性、皮肤敏感性和化学稳定性差等问题。无机声敏剂化学稳定性较好，因此人们致力于开发基于纳米颗粒、超分子和金属 - 有机框架（MOF）的声敏剂。
目前 SDT 的临床试验主要集中在脑肿瘤治疗，如复发性胶质母细胞瘤、高级别胶质瘤和弥漫性内生性桥脑胶质瘤。5 - ALA 是临床上批准用于胶质瘤手术的药物，可穿过血脑屏障，在肿瘤细胞中选择性积累并在光激活下发出荧光。多项临床试验使用 5 - ALA 联合低强度聚焦超声（FUS）治疗脑肿瘤，评估 SDT 的安全性和有效性，部分研究正在进行剂量递增和扩展。血卟啉也在复发性胶质母细胞瘤的 SDT 临床试验中进行了研究，但由于参与患者数量有限，其长期生存获益尚未确定。
SDT 的未来发展方向
尽管 SDT 在癌症治疗中展现出潜力，但仍面临诸多挑战，未来需要从多个方面进行研究和改进。
新型声敏剂的开发至关重要。现有有机和无机声敏剂存在各自的局限性，需要开发具有高能量吸收效率、长寿命、高化学稳定性、高选择性、良好生物相容性和生物可降解性的新型声敏剂。例如，通过控制 LUMO 和 HOMO 之间的能量间隙、引入重原子增强自旋 - 轨道耦合（SOC）、实现 HOMO 反转等方式，提高声敏剂的性能。同时，要关注新型声敏剂的安全性和毒性，确保其能精准递送至靶组织并在肿瘤细胞中选择性积累，且能快速从人体排出。
改进临床前研究模型也十分必要。大多数临床前 SDT 研究采用二维（2D）单层培养，无法模拟肿瘤微环境的复杂生理条件。三维（3D）肿瘤球状体模型能更真实地反映肿瘤的物理屏障、氧气和营养物质浓度变化以及声敏剂的扩散和细胞摄取情况。开发高效、可扩展的 3D 球状体生成技术，如新型磁场引导、无标记、高通量球状体打印技术，有助于筛选新型声敏剂和评估其疗效。
此外，将 SDT 与其他治疗方法联合应用也是未来的重要研究方向。超声控制的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR - T）疗法与 SDT 联合，有望提高实体肿瘤治疗的疗效。脂质包被的氧气微泡辅助 SDT，可能增强声致发光，提高治疗效果，但需要更多的临床前实验验证。利用机器学习优化超声参数和声敏剂组合，有助于确定最佳的治疗方案，推动 SDT 在不同深部组织实体肿瘤治疗中的临床转化。
