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这篇综述聚焦中枢神经系统神经鞘瘤，全面阐述其分子机制。神经鞘瘤多源于髓鞘化施万细胞，NF2 基因突变是主要病因，还涉及多种信号通路（如 Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTORC1 等）。此外，新的基因改变不断被发现，深入研究这些分子机制，有助于探索新治疗靶点。
引言
神经鞘瘤是起源于神经鞘髓鞘化施万细胞的良性肿瘤，在病理上可分为细胞丰富的 Antoni A 区和细胞较少的 Antoni B 区。它可发生于颅神经、脊神经和周围神经。中枢神经系统（CNS）的神经鞘瘤大多是前庭神经鞘瘤（VS），起源于第八对颅神经的前庭分支，约占所有颅内肿瘤的 8%，占小脑脑桥角（CPA）肿块的近 80%。大多数 VS（95%）是散发性的，单侧发生；而 NF2 相关的神经鞘瘤病会导致双侧 VS。散发性 VS 在 40 - 60 岁人群中最为常见，NF2 相关的 VS 则更常发生于年轻患者。除 VS 外，非前庭颅神经鞘瘤（如影响三叉神经、面神经和迷走神经的肿瘤）以及脊髓神经鞘瘤的分子背景研究相对较少。近年来，随着基因分析技术（如下一代测序（NGS）和单细胞分析）的快速发展以及生物信息学的进步，神经鞘瘤的分子机制逐渐被揭示。本文旨在总结当前对 CNS 神经鞘瘤的分子生物学理解，重点关注 VS，同时也涉及其他颅内和脊髓神经鞘瘤。
神经鞘瘤发生和进展的机制
虽然神经鞘瘤发生和进展的根本因素尚未完全阐明，但已有研究揭示了部分机制。施万细胞的初始肿瘤转化主要由 NF2 基因双等位基因失活导致 merlin 功能丧失突变引发。merlin 参与细胞间黏附，其突变使施万细胞更易受物理应力和损伤影响。在受到神经压迫、物理创伤和慢性噪音暴露等损伤后，受影响的施万细胞常发生去分化，因无法重新分化而变得不成熟并具有致瘤性。单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）分析表明，各种神经损伤因素和随后的神经修复过程可能促进神经鞘瘤的发展。
施万细胞的分化不仅受自身程序调控，还受相邻轴突和周围炎症环境的信号影响，这些信号控制着神经鞘瘤的生长行为。对散发性 VS 的单细胞多组学分析显示，神经鞘瘤的发展和增殖与其和肿瘤微环境（TME）的相互作用有关。根据 Barrett 等人提出的损伤样 VS 模型，VS 肿瘤生长始于致癌事件，随后是神经损伤等关键应激因素，促使 VS 相关肿瘤施万细胞进入类似修复过程和抗原呈递的状态。CSF1 信号通过招募单核细胞和巨噬细胞等髓样细胞促进 VS 肿瘤进展。Liu 等人利用 scRNA - seq 证明神经鞘瘤由两个不同的细胞群体组成，它们因神经嵴或神经损伤通路的激活而不同，这也表明 TME 参与了神经鞘瘤的进展。
由 merlin 调节的信号通路
merlin 是由 NF2 基因编码的含 595 个氨基酸的蛋白质，由相对保守的 N 端 FERM 结构域、灵活的卷曲螺旋结构域和发生磷酸化的 C 端亲水尾组成。merlin 作为肿瘤抑制因子，在开放状态下调节肿瘤生长，磷酸化则使其转变为活性较低的闭合状态。它参与多个致癌信号通路，包括受体酪氨酸激酶下游的 Ras/Raf/MEK/ERK 和 PI3K/Akt/mTORC1 信号通路，还抑制 Hippo 通路中 Yes 相关蛋白（YAP）的激活，从而控制细胞增殖和凋亡。
merlin 可通过将膜相关蛋白与肌动蛋白细胞骨架连接来组织质膜，并调节细胞外环境的信号。其激活机制之一是失去接触介导的细胞增殖抑制，这一过程调节组织生长。merlin 与跨膜透明质酸受体 CD44 的相互作用，以接触抑制依赖的方式调节细胞生长停滞和增殖。膜锚定整合素和受体酪氨酸激酶的增殖信号激活信号蛋白 Rac，Rac 进而激活 p21 激活激酶（PAK），使 merlin 磷酸化失活。此外，merlin 在膜上对整合素介导的 Rac 通路起负调节作用，抑制肿瘤发生。相反，钙粘蛋白介导的粘附抑制 PAK，通过去磷酸化激活 merlin。因此，整合素和钙粘蛋白的信号汇聚诱导 merlin 的构象变化，促进细胞周期进展。同时，G 蛋白偶联受体（GPCRs）激活诱导的环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，会使蛋白激酶 A（PKA）磷酸化 merlin；而肌球蛋白磷酸酶靶向亚基 1（MYPT1）可使 merlin 去磷酸化并激活，17kDa 的 C 激酶增强蛋白磷酸酶 - 1 抑制剂（CPI - 17）则抑制 MYPT1 的作用。最近发现，merlin 缺陷会损害 cGAS - STING 通路，该通路负责检测肿瘤来源的 DNA 并诱导抗肿瘤免疫，突变的 merlin 通过与 IRF3 和 TBK1 形成细胞凝聚物抑制 cGAS - STING 通路，从而削弱抗肿瘤免疫反应。
Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路
Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路是一种丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，参与细胞增殖、分化和凋亡抑制。在该通路中，PAK1 对 Raf 和 MEK 的磷酸化是 Ras 信号有效传递所必需的。由于 merlin 抑制 Ras 介导的信号通路，merlin 功能障碍会增强 Ras 信号，加速神经鞘瘤的肿瘤生长。在对人类神经鞘瘤细胞系和肿瘤的研究中，观察到 Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路中磷酸化蛋白的过表达，表明神经鞘瘤中该信号通路的分子发生了变化。
PI3K/Akt/mTORC1 信号通路
PI3K/Akt/mTORC1 信号通路同样参与细胞生长、分化和凋亡抑制，在神经鞘瘤中呈上调状态。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）是调节细胞生长、增殖、运动和存活的激酶复合物，是 PI3K/Akt 通路的下游信号，merlin 是 mTORC1 的负调节因子。此外，merlin 通过直接结合并抑制 PIKE - L 对 PI3K 的刺激活性来抑制 PI3K/Akt 信号通路。该信号通路的另一个负调节因子是磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）。Cayé - Thomasen 等人报道散发性 VS 中 PTEN 表达升高，表明 PTEN 的上调补偿了 merlin 抑制作用的缺失。
Wnt/β - catenin 信号通路
Wnt/β - catenin 信号通路在发育和疾病进展中起重要作用，在大多数无脊椎动物和脊椎动物的胚胎发育过程中都不可或缺。然而，该信号通路的异常会导致多种肿瘤。在人类神经鞘瘤细胞中也观察到 Wnt/β - catenin 信号通路的激活，表现为 Wnt 靶基因 c - myc 和细胞周期蛋白 D1 的表达上调。当 Wnt/β - catenin 信号通路激活时，β - catenin 会与由 axin、酪蛋白激酶 - 1α（CK1α）、糖原合酶激酶 - 3β（GSK3β）和腺瘤性息肉病 coli（APC）组成的破坏复合物结合，随后被降解。merlin 与脂蛋白受体相关蛋白结合，抑制受体的磷酸化，导致 β - catenin 在细胞质中积累。此外，merlin 下调 Rac1 并使 c - Jun N 端激酶 2（NK2）失活，从而阻止 β - catenin 转运到细胞核。因此，merlin 调节细胞增殖，其功能障碍会激活 Wnt/β - catenin 信号通路，与肿瘤发展相关。
Hippo 通路
Hippo 通路在调节细胞数量方面发挥作用，影响细胞增殖、死亡和分化等过程。该通路的突变与多种癌症相关。在神经鞘瘤中，merlin 的下调使 Hippo 通路失活。先前的研究表明，施万细胞中 Hippo 通路的失活会导致小鼠发生多发性神经鞘瘤。merlin 启动 Hippo 通路，促进 YAP 及其同源蛋白转录共激活因子（TAZ）的降解。在 merlin 失活状态下，YAP/TAZ 转移到细胞核，与 TEA 结构域家族成员（TEAD）结合，刺激促进生长和抗凋亡基因的转录，从而促进 VS 细胞增殖。在细胞核中，merlin 还与 DCAF1 结合，抑制 E3 泛素连接酶 CRL4。此外，在 merlin 缺失的情况下，解除抑制的 CRL4DCAF1复合物通过抑制 Hippo 通路激酶 Lats1/2 促进 YAP 激活，进而促进细胞增殖。
受体酪氨酸激酶
受体酪氨酸激酶是参与细胞内信号通路（包括细胞增殖相关通路）的关键分子，在散发性 VS 的发展和进展中起重要作用，有潜力成为治疗靶点。散发性 VS 中值得注意的受体酪氨酸激酶包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、ErbB 家族成员和肝细胞生长因子（HGF）。在神经鞘瘤中，merlin 功能障碍会抑制 Semaphorin 3F，进而通过 VEGF 信号增强肿瘤血管生成。散发性 VS 中 VEGF 表达显著升高，表明 VEGF 诱导的肿瘤生长至少部分是通过促进血管生成实现的。PDGF 是主要参与间充质细胞迁移和增殖调节的生长因子，在神经鞘瘤中 PDGFR 过表达与肿瘤生长相关，是潜在的治疗靶点。ErbB 家族蛋白在散发性 VS 中高度表达，抑制其活性对肿瘤生长有治疗效果。肝细胞生长因子受体（c - MET）是一种糖基化受体酪氨酸激酶，可激活 RAS 和 PI3K 等致癌通路。Dilawi 等人提出散发性 VS 中 c - MET 和 VEGF - A 之间可能存在相互作用，且这两种蛋白在这些肿瘤中均显著过表达。
基因改变
NF2 突变
先前对散发性神经鞘瘤基因改变的研究总结在相关表格中。NF2 基因位于 22q12.2，其突变在散发性 VS 病例中占 53 - 76%，但突变检测的差异在一定程度上取决于所使用的基因分析方法。NF2 是一种肿瘤抑制基因，包含 16 个组成型外显子和 1 个可变剪接外显子。NF2 相关神经鞘瘤病中，NF2 生殖系突变最常见的类型是由于移码和无义突变导致的截断突变，在散发性神经鞘瘤中也是如此。体细胞突变影响 NF2 的两个等位基因会导致该肿瘤抑制基因失活，引发散发性 VS 的肿瘤发生，这符合 “两次打击” 理论，即散发性神经鞘瘤的发生不仅与 NF2 的体细胞突变有关，还与 22q 部分或完全缺失导致的杂合性丧失（LOH）有关，进一步促进 NF2 失活和肿瘤发生。然而，散发性 VS 中 22q LOH 并非普遍存在，仅占 30 - 75% 的病例。
除 NF2 外的基因突变
除 NF2 突变外，在 VS 和脊髓神经鞘瘤中还发现了其他基因突变，如 ARID1A、ARID1B、DDR1、LATS1 和 LATS2 等。LATS1/2 是编码丝氨酸苏氨酸激酶的基因，位于 NF2 下游，在 Hippo 信号通路中作为 YAP 癌基因的负调节因子。在小鼠模型中，Lats1/2 被报道为肿瘤抑制基因，其缺失会导致神经鞘瘤的发生。ARID1A/B 是组蛋白修饰基因，DDR1（盘状结构域受体酪氨酸激酶 1）是在肺癌和其他肿瘤中激活的受体酪氨酸激酶。这些基因突变在散发性神经鞘瘤中比 NF2 突变更少见，且其在神经鞘瘤生物学中的具体作用以及与临床表现的关系尚不清楚。
SOX10 基因的插入 / 缺失突变
最近的一项研究发现，SOX10 基因的框内插入 / 缺失（indel）突变是近三分之一神经鞘瘤的遗传驱动因素。这些 SOX10 indel 突变在非前庭颅神经起源的神经鞘瘤（包括三叉神经、面神经和迷走神经）中高度富集，而在由 NF2 突变驱动的 VS 中不存在。SOX10 基因编码一种同源盒转录因子，对施万细胞分化和成熟为髓鞘形成细胞状态至关重要。携带 SOX10 突变的小鼠无法形成施万细胞或因周围神经病变死亡，SOX10 功能丧失也是人类 merlin 缺失型神经鞘瘤病理的关键因素。此外，SOX10 突变还会导致 Waardenburg 综合征 4 型（WS4），其特征为 Waardenburg 综合征（感音神经性听力损失和毛发、皮肤色素异常）和先天性巨结肠的关联。然而，神经鞘瘤中观察到的 SOX10 indel 突变是体细胞突变，并非功能丧失，表明其在发病机制中的功能机制不同。SOX10 突变的神经鞘瘤极为罕见，其临床特征和发病机制，尤其是在非前庭颅神经鞘瘤中的情况，仍需进一步研究。
散发性神经鞘瘤中的体细胞镶嵌和生殖系突变
目前描述的基因改变主要是在神经鞘瘤肿瘤样本中检测到的体细胞突变，表明散发性神经鞘瘤与生殖系致病变异的关联率较低。然而，看似散发性神经鞘瘤的患者实际上可能患有未确诊的 NF2 相关神经鞘瘤病或 NF2 镶嵌体。虽然这种情况很少见，尤其是在年轻人群之外，但对 25 岁以下患者淋巴细胞 DNA 的基因分析显示，29% 的患者存在可识别的遗传易感性。在一项涉及 911 例散发性 VS 病例淋巴细胞 DNA 样本和 5500 例对照淋巴细胞 DNA 样本的全基因组关联研究（GWAS）中，Sadler 等人发现 9p21.3 区域与散发性 VS 的风险相关，认为 9p21.3 位点的 LOH 可能是未检测到 NF2 突变的神经鞘瘤的一种突变打击。神经鞘瘤也是施万细胞瘤病的主要特征之一，施万细胞瘤病是一种遗传性肿瘤疾病，与 NF2 相关神经鞘瘤病或散发性神经鞘瘤难以区分，其主要区别在于它由多个神经鞘瘤组成，且无 NF2 相关神经鞘瘤病典型的前庭神经鞘瘤。大多数施万细胞瘤病相关的神经鞘瘤也是由 NF2 突变引起的，但新的候选基因 INI1/SMARCB1 被认为与部分施万细胞瘤病相关的神经鞘瘤有关，这表明施万细胞瘤病存在遗传异质性。
基因表达
多项对神经鞘瘤的基因表达分析结果并不一致。这些研究在肿瘤发展、生长和听力损失等方面鉴定出了多种基因表达的增加和减少。肿瘤抑制基因 CAV1 在散发性 VS 中被报道为下调基因之一。Breun 等人证明，在实体恶性肿瘤中与血管生成、细胞增殖、侵袭、细胞运动和转移相关的基因 MACC1，在散发性 VS 中显著表达，且与听力损失有显著相关性。对表达改变的基因进行通路分析表明，与凋亡、生长和细胞增殖相关的基因下调，突出了 PI3K 家族基因在这一过程中的关键作用。最近，SH3PXD2A::HTRA1 融合基因被确定为神经鞘瘤的致病性基因改变，是潜在的治疗靶点。此外，最新研究还在脑实质内 CNS 神经鞘瘤中发现了 VGLL 融合基因。
SH3PXD2A::HTRA1 融合基因
Agnihotri 等人在综合分子分析中发现，10% 的神经鞘瘤存在一种新的 SH3PXD2A::HTRA1 融合基因，且融合基因阳性的 VS 在男性中更为常见。该融合基因由 10q 染色体上的 19 - Mb 平衡染色体倒位产生，其产物通过增加 ERK 的磷酸化在体外和体内促进肿瘤发生，还参与 MAPK 信号通路的活动，提示使用 MEK 抑制剂进行分子靶向治疗的可能性。在北美患者中，携带 SH3PXD2A::HTRA1 融合基因的神经鞘瘤患病率为 10 - 13%，而挪威和中国台湾患者中的患病率较低，分别为 0.8% 和 1.3%。Ogasawara 等人在一例发生恶性转化为恶性外周神经鞘瘤（MPNST）的复发性三叉神经鞘瘤中检测到该融合基因。Lee 等人观察到，起源于周围神经的神经鞘瘤携带融合基因的比例较高，在组织病理学检查中呈现 “蛇形” 栅栏状模式。然而，该融合基因的临床特征（包括种族、起源部位）及其与预后的关系仍有待充分了解。
VGLL 融合基因在脑实质内 CNS 神经鞘瘤中
Schmid 等人分析了 20 例脑实质内 CNS 神经鞘瘤，鉴定出 CHD7::VGLL3（52.9%）和 EWSR1::VGLL1（29.4%）的融合基因。这些罕见肿瘤具有独特的 DNA 甲基化谱，常携带 VGLL1 或 VGLL3 融合基因，临床行为良好，随访期间无复发。虽然 VGLL3 和 VGLL1 与 Hippo 通路相关，但通过 VGLL 融合激活该通路及其在脑实质内 CNS 神经鞘瘤发病机制中的作用仍不清楚。
表观遗传调控
表观遗传学用于描述在不直接影响 DNA 序列的情况下调节基因活性的机制，包括 DNA 甲基化和微小 RNA（miRNA）。DNA 甲基化是转录水平上稳定的基因沉默形式，而 miRNA 在转录后水平抑制基因表达。表观遗传机制在多种肿瘤中已被确立，在散发性 VS 中也在逐步阐明。一项综合表观遗传分析显示，VS 可分为神经嵴和免疫富集型神经鞘瘤，放疗可通过代谢和表观遗传重编程诱导免疫富集型神经鞘瘤的产生。
DNA 甲基
